SPM (Mediadores Pro-resolutivos Especializados)
Descripción
Los mediadores especializados en resolución de la inflamación (“specialised pro-resolving mediators”, SPMs) son mediadores derivados de lípidos que forman parte de la respuesta inmunitaria normal, específicamente en la fase de recuperación después de la activación inmunitaria. Contribuyen activamente a volver a la situación original (homeostasis) en caso de daño o inflamación. Los SPMs no son antiinflamatorios clásicos, sino que modulan el sistema inmunitario. Detienen el ingreso de neutrófilos y afectan a las citoquinas, la fagocitosis, la recirculación celular y las funciones de los macrófagos para dirigir activamente la finalización de una inflamación y la recuperación de la función tisular normal.
Los SPM se producen a partir de ácidos grasos poliinsaturados (‘ácidos grasos poliinsaturados’, PUFAs). Los PUFAs incluyen los ácidos grasos omega 3 y omega 6. Los precursores más conocidos de los SPMs son los ácidos grasos omega 3 ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), y el ácido araquidónico (AA), que es un ácido graso omega 6. Los SPMs son producidos por varias células inmunitarias y no inmunitarias. También se producen en diversos tejidos donde tiene lugar inflamación o daño tisular. La producción de SPMs es local y dependiente del contexto; el cuerpo los produce exactamente donde se necesita resolver la inflamación. Por lo tanto, los SPMs no se distribuyen a través del torrente sanguíneo, sino que actúan en el entorno del tejido donde se formaron. Se han detectado en el cerebro, el bazo, los ganglios linfáticos y la médula ósea, así como en las células endoteliales, plaquetas, neutrófilos y macrófagos [1]. Se pueden clasificar en los principales grupos resolvinas, protectinas, maresinas, lipoxinas y SPMs con anillo de cisteína, principalmente en función del tipo de ácido graso del que derivan. Entre los ácidos grasos y los SPMs existen precursores bioactivos de SPM, como 18-hidroxi-eicosapentaenoico (18-HEPE), 17-hidroxi-docosahexaenoico (17-HDHA) y 14-hidroxi-docosahexaenoico (14-HDHA). Actúan como sustratos para la biosíntesis de SPMs, pero también tienen actividad biológica intrínseca [2]. También activan procesos pro-resolutores y están involucrados en la modulación inmunitaria.
La conversión de ácidos grasos insaturados en SPMs por diferentes enzimas no siempre funciona correctamente. La cantidad de SPMs que el cuerpo puede generar depende de la presencia de ácidos grasos omega 3 y 6, la capacidad enzimática, la presencia de cofactores como varias vitaminas y minerales, antioxidantes y la distribución de energía del cuerpo. Las enfermedades crónicas y las deficiencias de nutrientes socavan la biosíntesis de SPMs.
La administración exógena de precursores de los SPMs puede ser útil en casos en los que exista un proceso inflamatorio subyacente (de bajo grado). Se ha demostrado que las inflamaciones no controladas forman parte de muchas patologías, como el síndrome metabólico, infecciones bacterianas y virales, dolor crónico, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurológicas [3].
Mecanismo de funcionamiento
Los SPMs actúan como mediadores lipídicos resolutivos en la segunda parte de una respuesta inflamatoria y son esenciales para terminar la inflamación [4]. Una respuesta inmunitaria aguda no es una reacción aleatoria, sino una cadena estrictamente registrada de pasos. Cada proceso inflamatorio requiere una contribución oportuna y precisa de células inmunitarias, citoquinas y mediadores (lipídicos). Durante la iniciación, o primera fase, de una inflamación aguda, las células inmunitarias producen principalmente lípidos proinflamatorios como leucotrienos y prostaglandinas eicosanoides (como PGE2 y PGD2) derivados del ácido araquidónico para promover el flujo sanguíneo, la permeabilidad endotelial y la infiltración de neutrófilos. Cuando los neutrófilos penetran en el tejido, también se producen lipoxinas (LXB4 y LXA4) a partir del ácido araquidónico. A medida que avanza la inflamación, las prostaglandinas PGE2 y PGD2, junto con las lipoxinas, causan una 'conversión' (cambio de clase o también llamado cambio de eicosanoides) de mediadores lipídicos proinflamatorios a mediadores de resolución, o sea, los SPMs [5]. Las lipoxinas son los primeros mediadores resolutivos que aparecen.
Esta segunda fase también se conoce como la fase resolutiva [4]. En esta fase, los SPMs coordinan activamente la finalización de la inflamación, regulando tanto su propia síntesis como la de otros mediadores. La producción de prostaglandinas y leucotrienos disminuye y la producción de SPMs aumenta. Los SPMs apagan de manera activa y dirigida la respuesta inflamatoria, mientras que los mecanismos de recuperación pueden iniciarse simultáneamente [6]. El sistema inmunológico pasa de un estado de ataque a uno de recuperación.
Los SPM y sus precursores ejercen su acción uniéndose a receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) que se expresan en macrófagos, neutrófilos, células microgliales y neuronas sensoriales nociceptivas [7]. Los SPM ayudan a los macrofagos, neutrófilos y células microgliales a pasar de un estado proinflamatorio a un estado de recuperación, o sea, un estado de resolución. Las acciones principales de los SPM se describen a continuación.
De staat pro-inflamatoria a fase resolutiva
- Inhibir la reclutación de neutrófilos y otras células inflamatorias hacia el tejido inflamado cuando sea necesario, para evitar daños adicionales.
- Inhibir la producción y liberación de citoquinas proinflamatorias, como TNF-α, IL-1 y IL-6, por parte de las células del sistema inmunitario innato. Los SPMs, en cambio, estimulan la producción de citoquinas antiinflamatorias, incluyendo IL-10.
- Estimular las células T reguladoras (Tregs) y suprimir respuestas excesivas de Th1/Th17. Los SPMs también parecen ser importantes para una respuesta normal de células B [8].
- Promover la transición del macrofago proinflamatorio M1 al fenotipo macrofágico pro-resolutorio M2, lo que conduce a una inflamación reducida, una eliminación más eficiente y la reparación de tejidos [8].
- Estimular la fagocitosis (eliminación de patógenos) y la eferocitosis. Los SPMs fomentan la captura y eliminación de propias células, como células muertas y restos celulares por parte de los macrofagos (eferocitosis), lo cual es esencial para la recuperación y la prevención de inflamación crónica [9].
- Estimular la autofagia desregulada en monocitos y macrofagos. Los SPMs potencian una eliminación más eficiente de componentes celulares dañados e innecesarios [10].
- Estimular la recuperación tisular. Los SPMs fomentan la producción de factores de crecimiento y apoyan activamente la reparación de tejidos dañados. Promueven la angiogénesis controlada.
- Reducir la neuroinflamación y modular las vías del dolor a través de GPCR en células microgliales y neuronas nociceptivas [7]
Gracias a estas acciones, los SPMs dirigen las inflamaciones y atenúan la respuesta inflamatoria. Funcionan de manera específica en los tejidos y en el contexto, sin suprimir todo el sistema inmunológico. De esta manera, se mantiene la defensa contra los patógenos.
Mecanismo de retroalimentación hacia adelante
Los SPMs tienen un mecanismo de retroalimentación, lo que significa que fomentan su propia producción [11]. Cuando los SPMs se producen por primera vez, promueven el proceso de eferrocitosis (la eliminación de células apoptóticas por los macrófagos), lo que a su vez conduce a la producción de más SPMs. Estudios in vitro con macrófagos humanos mostraron que una eliminación del enzima 15-lipoxygenasa, crucial para la biosíntesis de SPM, reduce la eferrocitosis y la producción de SPM. Los resultados de varios estudios clínicos sugieren que las terapias con SPM pueden realmente estimular positivamente la producción endógena de SPM en condiciones inflamatorias [12]. Por tanto, los SPM no solo terminan las respuestas inflamatorias, sino que también fomentan su propia producción a través de un mecanismo de retroalimentación, principalmente estimulando la eferrocitosis.
Fomentar la biosíntesis endógena de SPM y la suplementación con SPMs exógenos y precursores ha demostrado tener un efecto positivo en varios modelos de enfermedad con inflamaciones subyacentes. Los SPMs demostraron ser capaces de regular los procesos inflamatorios, acelerar la recuperación de tejidos, mantener el equilibrio inmunológico y romper inflamaciones crónicas.
Fuentes
Ácidos grasos Omega 3 y Omega 6
Los SPMs pertenecen a una familia de moléculas grasas que el cuerpo produce a partir de los PUFAs [7]. Los PUFAs incluyen los ácidos grasos omega 3 (ácido alfa-linolénico, ALA; EPA y DHA) y los ácidos grasos omega 6 (ácido linolénico, LA; ácido araquidónico, AA; gamma-linolénico, GLA y dihomo-gamma-linolénico, DGLA). En el cuerpo, los PUFAs ALA y LA se convierten en los ácidos grasos de cadena larga, como EPA, DHA y AA. De estos últimos se forman los precursores de los SPM, que tras la metabolización conducen a la formación de SPMs. De los ácidos grasos omega 3 se producen los importantes SPMs con un fuerte efecto antiinflamatorio.
En este metabolismo están involucrados varios sistemas enzimáticos con sus isoformas, incluyendo las ciclooxigenasas (COX) y las lipoxigenasas (LOX). Así, la enzima COX-2 convierte el ácido graso omega 3 EPA en precursores de SPM como 18-HpEPE. Esta molécula se procesa posteriormente por las enzimas 5-LOX y/o 12/15-LOX en resolvinas (serie E) y protectinas, que pertenecen a una familia diferente de SPM. La conversión del ácido graso omega 6 DHA conduce a la formación del precursor 17-HDHA y resolvinas (serie D) y maresinas. De los ácidos grasos omega 6 (ácido araquidónico), bajo la influencia de las enzimas 15-LOX y 5-LOX se forman lipoxinas. Las lipoxinas están involucradas en el cambio de eicosanoides y promueven un estado pro-resolutorio.
Familia SPM
Los SPMs se dividen en los siguientes grupos principales según su precursor de omega-ácido graso, enzimas específicas involucradas en su biosíntesis y su estructura única: resolvinas (RvD1-RvD6 de DHA y RvE1-RvE4 de EPA), protectinas/neuroprotectinas (PD1/NPD1 de DHA), maresinas (MaR1, MaR2 y eMaR de DHA), Cisteïnilo-SPMs (de maresinas, protectinas y resolvinas mediante conjugación con aminoácidos que contienen cisteína), SPMs de docosapentaenoico n-3 (DPAn-3) derivados del ácido graso omega 3 intermedio docosapentaenoico y lipoxinas (LXA4, LXB4) derivadas de ácidos grasos omega 6 [7].
El RvE1 es el resolvina identificado por primera vez derivado de EPA [13]. Estimula señales intracelulares como la fosforilación de la S6 quinasa. De esta manera, el RvD1, derivado de DHA, fomenta la fagocitosis y la eferocitosis por parte de los macrófagos. El RvD1 ayuda así en el proceso de limpieza de células muertas y moribundas, permitiendo que ocurra la reparación del tejido. Un modelo en ratones mostró que el RvD1 también está involucrado en inflamaciones vasculares, donde protege las paredes de los vasos sanguíneos contra la aterosclerosis, promoviendo la captura de LDL oxidado y fomentando la fagocitosis [14]. Otros RvDs también protegen tejidos y órganos. Por ejemplo, el RvD2 favorece la reparación de queratinocitos, estimula la regeneración muscular y limita la necrosis de tejidos en quemaduras [2]. El RvD4 reduce la carga trombótica y, por tanto, la probabilidad de desarrollar trombosis.
Protectine D1/neuroprotectine D1 (PD1/NPD1) se sintetiza a partir de DHA en diferentes tipos de células y tejidos cerebrales [13]. Tiene propiedades neuroprotectoras en el cerebro y el sistema nervioso central, y también ofrece protección en la retina [15]. Se llama protectine porque protege las células contra el estrés oxidativo y la inflamación.
Maresinas son mediadores de macrófagos que son importantes en la resolución de inflamaciones. MaR1 promueve la regeneración, la reparación y la neuroprotección en numerosos tejidos [15]. El nombre maresinas hace referencia a ‘mediador de macrófagos en la resolución de la inflamación’, con el ‘ma’ de macrófago y ‘res’ de resolución.
Cisteinil-SPMs se refieren a diferentes SPMs conjugados peptídico-lípidos con un residuo de cisteína en su estructura. Existen conjugués de maresinas (MCTR), conjugués de protectinas (PCTR) y conjugués de resolvinas (RCTR), todos ellos principalmente implicados en la reparación y regeneración de tejidos tras una inflamación [1].
Docosapentaeenzuur n-3 (DPAn-3)-SPMs son SPMs derivados del menos conocido ácido graso omega 3, el docosapentaeenoico. Al igual que el EPA y el DHA, el DPAn-3 puede convertirse en rutas enzimáticas en las siguientes SPMs: la serie resolvina DPAn-3 (RvDn-3 DPA), la serie protectina DPAn-3 (PDn-3 DPA) y la serie maresina DPAn-3 (MaRn-3 DPA) [7]. Se parecen mucho a las resolvinas, protectinas y maresinas, pero tienen su propia forma de regular el reclutamiento de las células al lugar de la inflamación y la producción de citoquinas proinflamatorias, así como de promover la reparación del tejido [13]. Además, estas SPMs juegan un papel en la diferenciación de leucocitos, como de células T CD4+ naive a células T reguladoras.
Lipoxinas son SPMs que se originan del ácido graso omega 6 ácido araquidónico tras su conversión por enzimas lipoxigenasas [16]. Las lipoxinas endógenas A4 (LXA4) y B4 (LXB4) muestran una amplia gama de propiedades antiinflamatorias y resolutivas de la inflamación. La investigación científica experimental ha demostrado que LXA4 y LXB4, provenientes de astrocitos, tienen un efecto protector directo en los sistemas y funciones neuronales [17].
Metabolismo
La producción endógena de SPMs a partir de ácidos grasos omega-3 y omega-6 (principalmente EPA, DHA y ácido araquidónico) ocurre bajo la influencia de enzimas como COX y LOX. Durante este proceso, primero se generan intermediarios precursores de SPM, entre ellos 17-hidroperoxieicosatetraenoico (17-HpDHA) y 17-HDHA a partir de DHA y 18-hidroperoxieicosapentaenoico (18-HpEPE) y 18-HEPE a partir de EPA, que luego se convierten en bioactivos SPM. Este proceso está fuertemente regulado por la inflamación. Tiene lugar en, entre otros, células inmunitarias, células endoteliales y plaquetas. Las SPMs formadas (como resolvinas, protectinas, maresinas y lipoxinas) actúan localmente en el proceso inflamatorio y luego se metabolizan o inactivan mediante descomposición enzimática, de modo que su efecto sea temporal y regulado. La producción endógena de SPMs depende principalmente de la disponibilidad de los ácidos grasos omega y de la actividad enzimática [7]. La conversión enzimática depende de factores genéticos, edad, estado nutricional y la presencia de inflamaciones crónicas.
La producción endógena de SPMs también puede estimularse mediante neuromodulación [7]. Los SPMs no solo se producen como respuesta a la inflamación, sino también mediante la estimulación del nervio vago. El nervio vago es un nervio importante del sistema nervioso parasimpático. La estimulación del nervio vago conduce a la liberación de acetilcolina, que a través de receptores colinérgicos influye en las células inmunitarias y en las células endoteliales, activando señales antiinflamatorias. Esta estimulación favorece rutas enzimáticas (como lipoxigenasas) que aumentan la biosíntesis de SPMs a partir de ácidos grasos omega-3, lo que conduce a un aumento en la producción local y sistémica de SPMs. Al generar SPMs, el nervio vago ayuda a que la respuesta inflamatoria encuentre un equilibrio adecuado. Esto previene inflamaciones excesivas o crónicas y favorece la recuperación de la función tisular. Se sabe que la estimulación del nervio vago (NVS) puede regular inflamaciones y neuroinflamación, en parte aumentando la producción de SPMs [18].
Un hallazgo interesante es que el medicamento antiinflamatorio aspirina tiene una influencia única en las enzimas COX, lo que le permite no solo frenar la respuesta inflamatoria, sino también estimular la formación de resolvinas [15]. La aspirina acetila tanto las enzimas COX1 como COX2, lo que inhibe la conversión de ácido araquidónico en prostaglandinas y tromboxanos. Este es el efecto antiinflamatorio clásico. Pero al acetilar las enzimas COX2, la aspirina también estimula la producción de precursores de SPM, como por ejemplo 15R-HETE. Estos precursores se convierten en lipoxinas desencadenadas por aspirina (AT-LXA4) y conducen a una menor infiltración de neutrófilos y a la recuperación del tejido.
Los SPMs exógenos que se ingieren por vía oral son principalmente absorbidos en el tracto gastrointestinal. El mecanismo exacto de absorción puede variar, dependiendo del SPM específico y de sus propiedades químicas [19]. Algunos SPMs pueden ser absorbidos directamente por difusión pasiva a través del epitelio intestinal, mientras que otros pueden requerir mecanismos de transporte mediante un transportador. Una vez absorbidos, los SPMs se transportan a través del sistema linfático hacia el torrente sanguíneo. Tan pronto como los SPMs entran en la circulación sanguínea, pueden ser absorbidos por varias células en el cuerpo, incluyendo células inmunitarias, células endoteliales y otros tipos celulares involucrados en la reacción inflamatoria, y ejerciendo su efecto sobre los tejidos diana
Los SPM desaparecen rápidamente de la sangre. La vida media es relativamente corta y varía desde minutos hasta horas, dependiendo del mediador específico y la vía de administración [19]. Sin embargo, a pesar de su vida media relativamente corta, parece que ejercen un efecto potente incluso a bajas concentraciones, lo que indica su papel como mediadores locales en la resolución de inflamaciones [20]. La suposición es que este efecto continúa después de que los SPM hayan desaparecido de la sangre. Sin embargo, esto debe investigarse más a fondo. Además, se están llevando a cabo estudios para mejorar la estabilidad metabólica y la biodisponibilidad de los SPMs como complementos.
Necesidades y escaseces
El cuerpo produce localmente mediadores especializados (SPMs) a partir de ácidos grasos omega 3 y omega 6 en el momento en que hay necesidad. Se han encontrado SPMs en sangre, esputo, saliva, lágrimas, leche materna, orina, líquido articular y líquido cerebral. Y también en tejido adiposo, músculos esqueléticos, hipocampo, piel, placenta, tejidos linfáticos y placas ateroscleróticas se han detectado SPMs [21]. Se pueden observar diferencias en las concentraciones de SPM cuando la enfermedad se compara con la salud, sin embargo, a veces las concentraciones de SPM son menores en la enfermedad, y otras veces son mayores.
El estado nutricional (equilibrio entre omega-3 y omega-6) afecta la biosíntesis de SPM. En particular, es importante consumir suficientes ácidos grasos omega-3, que se encuentran, por ejemplo, en pescados grasos como arenque, caballa, salmón y sardinas, así como en aceite de algas y krill [22]. La investigación muestra que una ingesta mayor de EPA y DHA conduce a un aumento en los precursores de SPM 18-HEPE, 14-HDHA y 17-HDHA [21].
El principal desencadenante es una inflamación. El cuerpo puede producir SPMs en ese momento, siempre y cuando disponga de las materias primas adecuadas (ácidos grasos omega 3 y omega 6), cofactores (vitaminas, minerales y antioxidantes) y condiciones. Una producción óptima de SPMs se realiza, por lo tanto, con un buen equilibrio entre los ácidos grasos omega-3 y omega-6, siendo especialmente importante suficiente omega-3 para apoyar el sistema de resolución de la inflamación.
Escasez
La biosíntesis de los SPMs puede ser alterada por factores como una dieta desequilibrada, una deficiencia de PUFAs adecuados, cofactores específicos, inflamaciones de bajo grado y la presencia de afecciones y enfermedades [7]. A menudo, las enfermedades inflamatorias se caracterizan por niveles plasmáticos de SPM más bajos de lo normal. Sin embargo, el estado inflamatorio persistente también puede inducir factores pro-resolutivos a niveles más altos de lo normal, pero con un carácter posiblemente ineficaz [21]. Esto requiere más investigación.
Una alta ingesta de grasas saturadas y grasas trans puede inhibir la actividad de las enzimas desaturasas, lo que conduce a una menor síntesis de PUFAs de cadena larga como EPA y DHA. La disponibilidad de ALA y LA en la alimentación tiene una influencia directa en la síntesis de PUFA. También los sistemas enzimáticos necesarios para la conversión de PUFAs en SPMs son importantes y requieren cofactores, como calcio, zinc, hierro, coenzimas y vitaminas [23].
grupos de riesgo
- Personas con enfermedades inflamatorias crónicas
Se sabe que la biosíntesis de los SPMs está alterada en varias enfermedades, incluyendo meningitis tuberculosa [24], esclerosis múltiple [25] y artrosis [26], así como en pacientes con COVID-19 [27-29]. La producción endógena alterada de mediadores resolutivos puede, por tanto, contribuir a la patogénesis de estas enfermedades.
La biosíntesis de los SPMs también depende de enzimas clave como COX-2, 15-LOX y 5-LOX. En condiciones como la obesidad, el síndrome metabólico, la diabetes y las inflamaciones crónicas, las rutas de COX y LOX suelen estar alteradas, con un cambio hacia la inflamación en lugar de la resolución [30].
Protectine D1 (PD1) está presente en los condensados del aire exhalado de las personas, y sus niveles son más bajos en personas con exacerbaciones de asma [31]. Se observa una disminución selectiva de NPD1 en las áreas de memoria del cerebro de pacientes con Alzheimer y en modelos experimentales de la enfermedad de Alzheimer [32].
- Consumo excesivo de ácidos grasos omega 6
Una alta consumo de PUFAs omega 6 a través de la alimentación compite con las PUFAs omega 3 por las mismas rutas enzimáticas COX y LOX, lo que limita la disponibilidad de sustrato para la formación de SPMs [33]. Una proporción baja de omega-3:omega-6, es decir, un consumo relativamente alto de omega-6, es desfavorable. Aumentar la proporción omega-3:omega-6 puede mejorar la biosíntesis de SPMs y ser terapéuticamente beneficioso. Es posible que se requiera un umbral determinado de ingesta de ácidos grasos omega 3 para una producción significativa de SPMs [21].
- Personas mayores
El envejecimiento va acompañado de una mayor susceptibilidad a la inflamación y un deterioro fisiológico. Los niveles de SPM estaban bajos en un modelo de ratón de envejecimiento, lo que hace que la recuperación pueda ser más lenta [34]. Además, con la edad, disminuye la expresión de COX-2 y 15-LOX en las células inmunitarias.
Diagnóstico
Los SPMs se pueden medir en la sangre. Los valores endógenos de los SPMs tal vez indiquen algo sobre el estado de una infección o enfermedad. Pueden funcionar como biomarcadores para monitorear la resolución de la inflamación y para caracterizar enfermedades inflamatorias crónicas [35]. Los SPMs actúan parácrina, es decir, localmente en el lugar de inflamación o reparación del tejido.
Su acción local depende del contexto, la composición celular y el estado inflamatorio. La concentración en la sangre periférica no refleja directamente lo que sucede en el microentorno. Sin embargo, los niveles plasmáticos de los SPMs pueden funcionar como biomarcadores sistémicos y contribuir a la regulación inmunitaria general.
La detección y cuantificación de los SPMs requiere técnicas analíticas sensibles, como la cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas en tandem (LC-MS/MS), ya que los SPMs generalmente se encuentran en concentraciones muy bajas en la sangre.
Suplemento
Suplemento con ácidos grasos y precursores de los eicosanoides de cadena larga
Varios estudios han demostrado que la suplementación con aceite de pescado (rico en PUFAs), con o sin enriquecimiento con precursores específicos de SPM, conduce a un aumento de los SPM en el cuerpo [36–38]. En un estudio con 10 individuos sanos, se observó un aumento dependiente del tiempo en precursores de SPM y SPM bioactivos como resultado de una sola dosis de aceite de pescado enriquecido con precursores de 17-HDHA, 14-HDHA y 18-HEPE SPM [38]. También en otro estudio, un suplemento de aceite de pescado (AA, EPA, DHA y n-3 DPA) enriquecido con precursores de SPM 17-hidroxi-docosapentaenoico (17-HDPA) o 17-HDHA y 18-HEPE en voluntarios sanos condujo a un aumento de las concentraciones de SPM en el plasma [37]. En este estudio, dosis simples de 1,5, 3 o 4,5 gramos de ácidos grasos totales llevaron a aumentos rápidos, dependientes del tiempo y de la dosis, de los SPM en plasma, con los aumentos más pronunciados a 3 y 4,5 gramos. Además, esto fue acompañado por cambios en los leucocitos y plaquetas hacia un fenotipo con mejor función fagocitaria, menor promoción de la inflamación y mayor resolución. Los SPM también demostraron poder reprogramar el sistema inmunológico a nivel de expresión. En resumen, parece que el aceite de pescado enriquecido puede suministrar precursores de SPM, permitiendo un aumento rápido y sustancial de los SPM circulantes.
No todos convierten eficientemente los PUFA en SPMs. Debido a variaciones genéticas en las enzimas COX/LOX, deficiencias de cofactores o inflamaciones crónicas de bajo grado, esta conversión enzimática puede ser obstaculizada. También, la conversión de PUFA y precursores de SPM en metabolitos bioactivos depende de la composición del suplemento. Los aceites de Omega 3 pueden diferir en sus sustratos de SPM (AA, EPA, DPA o DHA) o precursores de SPM [39]. A pesar de la ingesta y presencia de PUFA, la producción de SPMs puede ser subóptima. La suplementación con precursores de SPMs ofrece en este caso un valor añadido. También cuando se desea una modulación más rápida y directa de la resolución de la inflamación [7].
Sin embargo, la biodisponibilidad de los SPMs depende de varios factores, incluida la estructura química, la vida media corta y la sensibilidad a la degradación enzimática [19]. Esto puede dificultar mantener una concentración efectiva en el tejido durante demasiado tiempo para resolver las inflamaciones. Los estudios muestran que las nanopartículas de SPMs pueden encapsularse, lo que les permite permanecer más tiempo en circulación en la sangre, penetrar mejor en los tejidos y liberarse de manera controlada durante un período prolongado [40]. Incluso pueden diseñarse para reconocer dónde se encuentra la inflamación y liberar específicamente en ciertas células. Con una mayor eficacia y menor probabilidad de efectos secundarios como resultado [19].
SPMs exógenos han demostrado en investigaciones experimentales y clínicas en humanos su capacidad para contribuir a resolver inflamaciones, eliminar microbios (bacterias, parásitos y virus), reducir el dolor y promover la regeneración de tejidos mediante mecanismos celulares y moleculares específicos [7,41]. Además, los SPMs parecen ser efectivos en dosis terapéuticas más bajas en comparación con los ácidos grasos omega-3 [7,20].
Aplicaciones
Los SPMs se investigan clínicamente para un número cada vez mayor de indicaciones, especialmente donde las inflamaciones crónicas o insuficientemente reguladas juegan un papel. La evidencia aún es en parte experimental para muchas afecciones y en su mayoría se basa en modelos animales y estudios clínicos preliminares.
Infecciones bacterianas, virales y parasitarias
Proteger en los SPMs de manera potente y efectiva contra infecciones bacterianas, parasitarias y virales [41]. Sin embargo, su capacidad para matar microbios vivos fue inesperada [42]. No son sustancias antimicrobianas clásicas, sino que afectan la carga infecciosa de otra manera [43]. Entre otros efectos, tienen:
- reducir la carga bacteriana
- estimular la expresión de péptidos antibacterianos
- inhibir la replicación de parásitosinhibir la replicación viral
- restringir la infiltración de neutrófilos
- inhibir las citoquinas proinflamatorias y promover un repertorio de citoquinas antiinflamatorias
Procesos inflamatorios crónicos y de bajo grado
Las inflamaciones de bajo grado se caracterizan por una incapacidad persistente para pasar de mediadores lipídicos proinflamatorios a mediadores proresolutivos. Este defecto es un mecanismo patogénico subyacente importante en varias condiciones crónicas. Por ejemplo, las inflamaciones de bajo grado en el tejido adiposo pueden conducir a resistencia a la insulina asociada a la obesidad [44]. Los SPMs pueden modular adipocinas y citoquinas, reducir inflamaciones y regular el metabolismo glucolipídico [44].
Las SPMs pueden ser una solución en inflamaciones de bajo grado crónicas que a menudo están presentes en pacientes con insuficiencia renal crónica [45]. Participaron en el estudio 85 pacientes con una enfermedad renal crónica. Recibieron aleatoriamente durante ocho semanas un suplemento diario de 4 gramos de ácidos grasos omega-3, 200 mg de coenzima Q10, ambos suplementos o un placebo (4 gramos de aceite de oliva). Antes y después de la intervención, se midieron en el plasma sanguíneo las concentraciones de las SPMs 18-HEPE, 17-HDHA, RvD1, 17R-RvD1 y RvD2. La suplementación con ácidos grasos omega-3 condujo a un aumento significativo en las concentraciones plasmáticas de 18-HEPE y 17-HDHA, dos precursores de resolvinas. También, la concentración de RvD1 aumentó significativamente tras la suplementación. La suplementación no afectó las otras SPMs. Las concentraciones modificadas de 18-HEPE y 17-HDHA estuvieron significativamente relacionadas con un aumento en las concentraciones de EPA y DHA en las plaquetas. Además, la suplementación con coenzima Q10 no tuvo impacto en las SPMs.
Es posible que sea necesario un umbral específico en cuanto a la suplementación de EPA y DHA, ya que solo el EPA y DHA “libres” pueden servir como sustratos para la biosíntesis endógena de SPM [21]. Cuando los niveles de EPA y DHA son bajos, es posible que otros ácidos grasos, como el araquidónico que está presente en cantidades mucho mayores, se liberen y compitan con los sistemas enzimáticos, lo que limita la producción de SPM. Se supone que un posible umbral es de 1-1,5 g/día. A continuación, el efecto podría ser insuficiente.
Osteoartritis
La osteoartritis se caracteriza por una inflamación sinovial persistente de bajo grado, a menudo acompañada de daño en el cartílago y cambios estructurales y biológicos en el hueso subcondral. Un desequilibrio en los SPMs se correlaciona con el estado de la enfermedad [46]. De un estudio aleatorizado, controlado con placebo en adultos con osteoartritis de la articulación de la rodilla, se encontró que la suplementación con aceite enriquecido con SPM (2 g/día) durante 12 semanas mejoró significativamente los síntomas de dolor y la calidad de vida en comparación con el grupo placebo [47].
Dolor y picor
Los SPMs parecen ser efectivos para aliviar diferentes tipos de dolor y picazón [7]. En un estudio clínico con 60 niños pequeños que tenían eccema facial infantil agudo o subagudo, se investigó el efecto de una crema con lipoxina A4 (15(R ⁄S)-metilo-lipoxina A4) [48]. De este estudio aleatorizado y controlado con placebo, se concluyó que después de 10 días de tratamiento, se habían producido mejoras significativas en comparación con el grupo placebo. La gravedad de los síntomas disminuyó y la calidad de vida mejoró.
En un estudio clínico abierto, 44 adultos con dolor crónico fueron tratados con un suplemento de aceite de pescado (estandarizado en 17-HDHA y 18-HEPE; 1 a 2 gramos/día dependiendo de la intensidad del dolor) durante 4 semanas [49]. Se observaron mejoras significativas en la calidad de vida, la intensidad del dolor, la interferencia del dolor, la ansiedad y la depresión en comparación con las mediciones de línea base.
Los adultos con dolor de leve a moderado que recibieron un suplemento (durante 60 días) basado en aceite de pescado (enriquecido con 300 µg de precursores de SPM 18-HEPE, 17-HDHA y 14-HDHA) y curcumina (500 mg) mostraron beneficios en esto [50]. Los cuestionarios indicaron una disminución del dolor en general y en la intensidad del dolor, así como una mejora en el bienestar general.
Trastornos metabólicos
Las inflamaciones no controladas se consideran la base patológica de muchas enfermedades metabólicas comunes, como la diabetes, la obesidad y las enfermedades hepáticas [3]. El tejido adiposo juega un papel en la producción de SPMs, pero esta producción parece disminuir en personas con trastornos metabólicos. En el tejido adiposo de personas con síndrome metabólico u obesidad, parecen estar disminuidos varios SPMs, incluyendo PD1, 17-HDHA y 18-HEPE [51,52]. En un estudio clínico con 23 adultos con obesidad, la suplementación con aceite de pescado (2 gramos/día durante 28-30 días) enriquecida con 18-HEPE, 14-HDHA y 17-HDHA llevó a un aumento de los precursores y metabolitos de SPM en la sangre [53]. Las concentraciones de resolvinas E1 y maresinas derivadas de DPA aumentaron 3,5 y 4,7 veces, respectivamente, después de la intervención.
Una revisión sistemática destaca que los SPMs en forma de resolvinas pueden contribuir a una mejor angiogénesis y reepitelización, así como a un proceso de cicatrización de heridas mejorado en la diabetes [54].
La diabetes a menudo está relacionada con la periodontitis. Se piensa que las resolvinas, como SPMs bioactivas, juegan un papel clave en la modulación de la inflamación tanto en la periodontitis como en la diabetes y podrían tener un papel terapéutico importante [55]. Sin embargo, el uso de resolvinas en la periodontitis aún no cuenta con suficiente evidencia clínica que lo respalde.
Afecciones neurodegenerativas
Las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson se caracterizan por neuroinflamación. Los estudios preclínicos sugieren una desregulación de los SPMs y sus receptores en trastornos neurológicos [56]. En un modelo con ratones, se encontró que la administración de resolvina E1 y lipoxina A4 inhibía los procesos inflamatorios en el cerebro [57]. Un estudio con una línea celular humana mostró que el SPM neuroproteína D1 regula y promueve la neuroinflamación [32]. La disminución de NPD1 en Alzheimer sugiere que una resolución alterada de la inflamación en el cerebro contribuye a la progresión de la enfermedad.
Enfermedad vascular periférica
La enfermedad arterial periférica (EAP) es un estrechamiento u obstrucción de las arterias hacia las piernas, a menudo debido a la aterosclerosis. Aquí están involucrados procesos inflamatorios. En varios estudios se investigó el efecto de los ácidos grasos omega-3 y los SPMs.
En un estudio controlado con placebo, 80 pacientes con claudicación estable (o angina de pecho, que causa dolor durante el esfuerzo debido a un estrechamiento de las arterias) recibieron una dosis alta de aceite de pescado (4,4 gramos/día) o placebo durante 1 mes [58]. Se observó un aumento significativo del 4 % en el índice de omega 3 en comparación con el placebo. También se detectó un aumento en los precursores de los SPM, pero no en los propios SPMs y tampoco en la función endotelial como resultado primario. En un estudio de seguimiento en la misma población (24 pacientes), la suplementación con aceite de pescado (4,4 gramos/día) durante un período más prolongado (en total 3 meses) sí logró aumentar significativamente los niveles plasmáticos de SPM en comparación con el placebo [59]. Sin embargo, en ese momento aún no estaba claro cómo se traduciría esto en la práctica clínica.
En otro estudio con pacientes con PAD, la suplementación con un suplemento de aceite de pescado (AA, EPA, DHA y n-3 DPA) enriquecido con precursores de SPM 17-HDPA o 17-HDHA y 18-HEPE también condujo a un aumento de las concentraciones de SPM en el plasma [60]. Además, el aumento de SPMs en la sangre estuvo acompañado de cambios en los leucocitos y las plaquetas. El fenotipo cambió hacia una función fagocítica mejorada, menos propenso a promover la inflamación y más orientado a la resolución. También se comprobó que los SPM pueden reprogramar el sistema inmunológico a nivel genético.
Contraindicaciones
No se conocen contraindicaciones generalmente aceptadas para el uso de aceite de pescado enriquecido con precursores de SPM o SPMs. Por lo general, se considera seguro.
Dosis
Uno de los mayores desafíos es determinar la dosis más efectiva de aceite de pescado enriquecido con precursores de SPMs o SPMs necesarios para lograr efectos beneficiosos en varias enfermedades. Faltan estudios clínicos bien fundamentados que investiguen las aplicaciones terapéuticas de los SPMs [19].
En la mayoría de los estudios clínicos, se han logrado efectos beneficiosos con aceites enriquecidos en dosis de 1-4,5 g/día. Según el conocimiento actual, una dosis de 2 gramos de aceite de SPM por día parece ser una dosis efectiva y bien fundamentada para comenzar. Una duración de la terapia de al menos 8 semanas parece ser la más óptima, dado el período que se mantuvo en los estudios clínicos. Se están llevando a cabo investigaciones adicionales y son necesarias para obtener una mejor comprensión de la dosificación óptima y la duración del tratamiento en diferentes situaciones de inflamación.
Las SPMs por sí solas ya ejercen un efecto potente incluso con una dosis baja, sin embargo, también aquí se requiere más investigación para confirmarlo [19,20].
Una condición para los efectos pro-resolutivos de los SPM parece ser el estado de omega 3. Consumir alimentos ricos en omega 3, tener un buen índice de omega 3 y reducir la ingesta de omega 6 son factores que apoyan un ambiente pro-resolutivo y hacen que la suplementación con SPM sea potencialmente más efectiva.
Seguridad
Los SPM y los precursores de SPM tienen un amplio perfil de seguridad y hasta ahora no se ha reportado neurotoxicidad ni toxicidad celular [7].
Efectos secundarios
Hasta la fecha, se han reportado muy pocos o ningún efecto secundario de los aceites enriquecidos con precursores de los SPM o SPMs [7].
Interacciones
Por el momento, no se disponen de datos detallados sobre interacciones específicas entre precursores de SPM o SPM y otros medicamentos o sustancias.
Podrían existir efectos potenciales entre las estatinas, medicamentos que inhiben la producción de colesterol en el hígado, y los SPMs. Es conocido que existe una interacción entre los ácidos grasos omega 3 y las estatinas. Ambos actúan protectivamente en el corazón, a través de mecanismos de acción parcialmente superpuestos. Las estatinas pueden influir en los niveles y la función de los SPMs en el cuerpo. Hay estudios que muestran que las estatinas fomentan la producción de ciertos SPMs en células inflamatorias como monocitos y macrófagos, lo cual podría explicar en parte el efecto terapéutico de las estatinas en enfermedades inflamatorias [61]. Es posible que las estatinas y los SPMs se refuercen mutuamente porque ambos activan la ruta Nrf2, lo que reduce el estrés oxidativo, protege el endotelio y contribuye a la reparación de tejidos [62].
Sinergismo y suplementos de apoyo
Debido a que los SPMs se derivan de los ácidos grasos omega-3, la suplementación o el uso junto con otros preparados de ácidos grasos omega-3 o nutrientes antiinflamatorios podría ser más efectivo o sinérgico, pero la evidencia científica de este tipo de interacciones es limitada [19]. La aspirina estimula la síntesis de precursores de SPM y, por lo tanto, puede trabajar de manera sinérgica [15].
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