Melatonina⁡𝅶‍‍𝅺⁡‍𝅴⁡𝅴𝅹‍‍⁢𝅵‍‍⁡​⁡‍⁠⁡​⁡‍‍𝅹𝅴𝅺‍‍‍𝅷‍‍𝅳⁡‍⁠‍‍⁢𝅵‍‍𝅳⁡⁣⁡⁣⁡​⁡⁢⁢𝅵‍𝅺‍𝅺⁡​⁡‍𝅺⁣⁡⁠⁢⁡⁣𝅴𝅺𝅹‍𝅸𝅹‌⁡⁣⁡⁠⁡‍‌‍𝅸𝅺⁡⁠𝅹⁣‌⁡⁣𝅴𝅺𝅹‍𝅹⁡​⁡‍⁠⁡​⁡‍‍𝅹𝅴𝅺‍𝅺⁡​⁡⁠‍𝅷𝅴⁡⁢𝅳‍𝅺⁢𝅺𝅹⁡⁣⁠𝅹⁡⁣‍𝅸𝅴⁡⁣⁠𝅸⁡⁢‍𝅺⁠⁣𝅴⁡⁣‍𝅺⁢⁢⁢𝅳⁢𝅴⁠⁢𝅴⁢‍⁢⁣‍𝅸⁢⁢‍⁢𝅳⁢‍‍𝅸⁢⁣⁢𝅳⁢𝅳‌‍𝅸‌⁢‍⁠‍𝅸⁢‍⁢⁠⁠‍⁢⁣⁢‌⁢​‍⁢⁡⁢‌‍⁢𝅺𝅷𝅺⁢‌𝅷⁠⁢𝅸⁠⁡⁢‍𝅸⁣⁠⁠⁢‍‍⁡𝅸

La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) es una hormona peptídica producida y excretada por la glándula pineal, un órgano neuroendocrino localizado en el cerebro. Además, entre otros lugares del organismo, esta hormona también se sintetiza en el tracto gastrointestinal, el hígado, la glándula adrenal, los riñones, el corazón, el timo, los genitales y el útero, así como en ciertas células del sistema inmunitario.

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La principal función fisiológica de la melatonina producida en localizaciones centrales es la de regular los ritmos circadianos. A esta función también se la conoce como efecto cronobiológico de la melatonina. El ritmo circadiano más conocido es el ciclo sueño-vigilia. Sin embargo, muchos otros procesos también siguen un ritmo circadiano: este es el caso, por ejemplo, de funciones fisiológicas reguladas hormonalmente como la temperatura corporal, la tensión arterial o la producción de orina. Estos ritmos están regulados tanto por factores externos como por factores internos. Entre los factores externos se encuentran la temperatura, la luz, la disponibilidad de nutrientes y los factores sociales. La melatonina se encarga de sincronizar el ambiente hormonal interno mediante los factores externos; de esta forma, la melatonina sincroniza nuestro reloj biológico (cuyos ciclos duran algo menos de 24 horas) con los ritmos circadianos de un día de 24 horas.

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Tanto en el cerebro como en la retina, el bazo, el hígado, el páncreas, los genitales y las glándulas mamarias, el útero, el timo, el tracto gastrointestinal, las células inmunes y el tejido adiposo tenemos receptores de melatonina, lo que indica que la melatonina tiene un efecto sobre todos estos órganos. Además, en todas las mitocondrias de todas las células eucariotas se produce cierta cantidad de melatonina. Por tanto, además de regular los ritmos circadianos, la melatonina también tiene otras funciones. Tiene propiedades antioxidantes e inmunorreguladoras, estimula la autofagia y desempeña un importante papel en el equilibrio de la glucosa y de las grasas, entre otras. 

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La melatonina es ampliamente conocida por su capacidad para inducir el sueño. En aquellos individuos cuyo patrón sueño-vigilia se encuentra alterado debido, por ejemplo, al desfase horario, turnos de trabajo nocturnos o trastornos neuropsiquiátricos, la melatonina puede ayudar a regular dicho patrón. Además, con frecuencia se administran suplementos con melatonina en casos de enfermedad neurodegenerativa, desórdenes del espectro autista, depresión, glaucoma, enfermedad cardiovascular, síndrome del ovario poliquístico (SOP), preeclampsia, problemas de fertilidad, COVID-19, reflujo gastroesofágico y úlceras gástricas.

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La melatonina producida en el cerebro es secretada por la glándula pineal al fluido cerebroespinal y al torrente sanguíneo mediante difusión pasiva. Posteriormente, la melatonina se une a sus receptores de membrana, presentes en distintos tejidos, lo cual desencadena sus efectos cronobiológicos. La melatonina circulante experimenta un pico por la noche, de dos a cuatro, mientras que su concentración alcanza niveles mínimos por la mañana. Durante la noche, los niveles de melatonina en sangre son entre cinco y diez veces más altos que durante el día.

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La molécula de melatonina es al mismo tiempo hidrófila y lipófila, de manera que puede atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica y la placentaria [1].

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La unión de la melatonina a distintos receptores tiene un efecto regulador. Tanto en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo como en el cerebelo, la retina, el bazo, el hígado, el páncreas, los genitales y las glándulas mamarias, el útero, el timo, el tracto gastrointestinal, los trombocitos, los linfocitos y el tejido adiposo existen receptores de melatonina [2].

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Se han identificado dos tipos de receptores de membrana (MT1 y MT2) y la localización cromosómica de los genes que los codifican (4q35 y 11q21-22), así como receptores nucleares (RORa) [3]. Se cree que la unión de la melatonina a estos receptores provoca la expresión de genes circadianos como Clock y Bmal ([4]. Estos genes circadianos regulan los niveles de glucosa y de triglicéridos durante el día. Bmal, además, también regula la síntesis de lípidos y la adipogénesis [5]. Por tanto, la melatonina también desempeña un importante papel en la regulación del metabolismo de los carbohidratos y de las grasas.

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En el páncreas también se expresan numerosos genes circadianos (Bmal, Clock, Per1, Cry1), y la melatonina tiene un efecto sincronizador sobre las células a y ß. Durante la noche, la producción de melatonina es alta y la secreción de insulina baja, mientras que durante el día ocurre lo contrario. En ausencia experimental de melatonina, la absorción de glucosa por parte de los tejidos sensibles a la insulina disminuye de forma abrupta debido a la ausencia de receptores de insulina que funcionen correctamente [6]. Esto pone de manifiesto la importancia de la melatonina para el correcto control de la glucosa.

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En el tejido adiposo, la melatonina regula la diferenciación de los adipocitos y la expresión de genes circadianos (Clock, Per1) cuya expresión aumenta durante la noche. Además, la melatonina contribuye al correcto ritmo circadiano de la síntesis (lipogénesis) y degradación (lipolisis) de las grasas, así como a la absorción de ácidos grasos libres y glucosa por parte de las células adiposas. La melatonina también regula los ritmos circadianos de los músculos, del hígado y del páncreas [1].

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Existe asimismo la posibilidad de que la melatonina pueda unirse al receptor GABAa además de a los receptores de melatonina. El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor de nuestro sistema nervioso central. Los neurotransmisores inhibitorios, como el GABA, impiden que la excitación de las neuronas de nuestro cerebro sea demasiado intensa, por lo que protegen frente a la excitotoxicidad o daño cerebral causado por la sobreactividad. La unión al receptor GABAa contribuye al equilibrio entre actividad y reposo en el cerebro. Es posible por tanto que la melatonina tenga una función neuroprotectora y proteja así al cerebro frente a la excitotoxicidad [7,8].

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La melatonina tiene también una importante capacidad antioxidante. En el metabolismo celular se utiliza oxígeno, lo que tiene como resultado la liberación de metabolitos citotóxicos llamados radicales libres. Estos radicales destruyen macromoléculas como el ADN, los lípidos y las proteínas, provocando la muerte celular por apoptosis. La melatonina y sus metabolitos neutralizan las especies reactivas del nitrógeno y del oxígeno. Además, la melatonina estimula la expresión y la actividad de varias enzimas antioxidantes e impide la unión del NO y del O2 al eliminar el NO e inhibir la actividad de la enzima prooxidante óxido nítrico sintasa (NOS por sus siglas en inglés).

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El hecho de que la melatonina, la cual alcanza su mayor concentración en las mitocondrias, esté presente en todas las células eucariotas aumenta su capacidad de protección frente al estrés oxidativo y la apoptosis. Por tanto, entra dentro de lo que se conoce como "antioxidantes mitocondriales" [9]. Este tipo de antioxidantes son particularmente importantes para la protección de los testículos en los hombres y de los óvulos en las mujeres y, más concretamente, de las células de la granulosa y del cuerpo lúteo, los cuales son muy sensibles al estrés oxidativo [10-12]. De hecho, el líquido folicular contiene incluso más melatonina que la sangre [13].

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La melatonina también desempeña un papel en el sistema inmunitario, pues las células del sistema inmunitario también presentan receptores de melatonina. La melatonina se considera una sustancia antiinflamatoria e inmunorreguladora. Regula la traslocación del factor de transcripción proinflamatorio NFkB e inhibe la actividad del inflamasoma NLRP3 [14]. El inflamasoma NLRP3 está regulado por el gen NLRP3. Mediante receptores de reconocimiento de patrones (PRR, por sus siglas en inglés) como los receptores de tipo Toll (TLR, por sus siglas en inglés), este gen puede reconocer patrones moleculares asociados a amenazas potenciales, como los patrones moleculares asociados a daño (DAMP, por sus siglas en inglés) o los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP, por sus siglas en inglés). Tanto los patrones DAMP como los PAMP pueden activar el gen NLRP3 y, por tanto, el inflamasoma. La activación del inflamasoma provoca la liberación de un gran número de interleucinas proinflamatorias. La melatonina participa en la inhibición del inflamosoma NLRP3. Al unirse directamente al receptor tipo Toll 2 (TLR2), a través del cual se activa el inflamasoma NLRP3, impide que se produzca una respuesta inmune excesiva.

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Producción endógena de melatonina

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La melatonina se produce de manera endógena en el cerebro a partir del triptófano. Las enzimas triptófano hidroxilasas 1 y 2 convierten el triptófano en serotonina (5-hidroxitriptamina). Posteriormente, la enzima serotonina N-acetiltransferasa (SNAT), antes denominada AANAT, y la enzima hidroxiindol-O-metiltransferasa (HIOMT) convierten la la serotonina en melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) en el cerebro. La enzima SNAT sigue un claro ritmo circadiano [15]. De ahí que los niveles de melatonina sean más altos por la noche y más bajos durante el día. La cantidad de melatonina endógena secretada varía de una persona a otra. El valor endógeno máximo se alcanza durante la noche y oscila entre 54 y 75 pg/ml, pero en el caso de individuos con una producción de melatonina baja oscila entre 18 y 40 pg/ml. La incidencia de luz sobre la retina inhibe la síntesis de melatonina producida en localizaciones centrales, mientras que la oscuridad la estimula.

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No solo el cerebro es capaz de producir melatonina, sino que todas las células del cuerpo humano pueden hacerlo. Los mecanismos que regulan la síntesis periférica de melatonina difieren de los que regulan su síntesis en el cerebro. En última instancia, la melatonina es convertida en sustancias como la 6-sulfatoximelatonina (6SMT) por enzimas hepáticas y excretada a través de la orina.

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Fuentes exógenas de melatonina

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Las plantas también producen melatonina y la emplean como antioxidante. En general, las cerezas, las bayas de goji, los huevos, el pescado y los frutos secos pueden considerarse buenas fuentes de melatonina. La leche materna y la leche procedente de otros animales también son ricas en melatonina. No obstante, la melatonina se encuentra presente en muchos tipos de alimentos distintos. La cantidad de melatonina que contienen los alimentos varía de un tipo de alimento a otro. Podemos encontrar cantidades muy elevadas de melatonina en los frutos secos (los pistachos son los que mayor concentración presentan) y en hierbas medicinales como la Hypericum perforatum. Por lo que respecta a las plantas comestibles, generalmente la concentración de melatonina es menor en los frutos y mayor en las semillas y en las hojas. Además, existe una relación entre la concentración de melatonina presente en los productos alimentarios de origen vegetal y las condiciones en las que estos se cultivan, como la temperatura, la duración de la exposición a la luz solar, el proceso de maduración, el uso de agroquímicos, etc [15].

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La melatonina producida de manera endógena se metaboliza de distintas formas. La melatonina es degradada enzimáticamente en el hígado, lo que da lugar a varios metabolitos, de los cuales el más conocido es la 6-hidroximelatonina. La melatonina producida en localizaciones periféricas, en las mitocondrias, es degradada de forma local mediante un proceso pseudoenzimático en el que el citocromo C hace las veces de enzima y convierte la melatonina en N1-acetil-N2-formil-5-metoxi-quinuramina (AFMK, por sus siglas en inglés). Por último, la melatonina también puede ser degradada mediante el contacto con radicales libres [16]. Todos estos metabolitos son finalmente excretados a través de la orina.

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La melatonina consumida a través de suplementos tiene una disponibilidad biológica de entre un 10 y un 56 %.

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El pico de concentración tras la administración de un suplemento es entre 350 y 10000 veces superior al pico normal resultante de la producción endógena. La melatonina administrada por vía oral se absorbe rápidamente y el nivel sérico máximo se alcanza al cabo de 60 a 150 minutos. Después de unos 30 a 60 minutos, la cantidad de melatonina endógena en el suero se reduce a la mitad, mientras que la melatonina administrada lo hace tras solo 12 a 48 minutos. En su paso por el hígado se excreta hasta un 90 % [17,18].

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La producción endógena de melatonina es menor en personas que trabajan por la noche, realizan actividades nocturnas o padecen trastornos del sueño. La calcificación de la epífisis, relacionada con el envejecimiento o con cuadros clínicos neurodegenerativos, conlleva igualmente una menor producción de melatonina [19]. También algunos fármacos causan disminución de la producción de melatonina, como las pertenecientes al grupo de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) [20] y los betabloqueantes [21].

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Por tanto, los suplementos de melatonina son beneficiosos para los ancianos, los trabajadores nocturnos, las personas que consumen AINE y/o betabloqueantes y las personas con degeneración neuronal o trastornos del sueño.

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Los suplementos de melatonina están disponibles en forma de comprimidos o gotas y suelen ser producidos sintéticamente mediante la síntesis de indol de Fisher. Lo ideal es que los suplementos no contengan conservantes, sustancias de origen animal, gelatina, OMG, levadura, gluten, lactosa, maíz, soja, sacarosa añadida ni colorantes y aromatizantes sintéticos.

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Trastornos del sueño/insomnio

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Quienes padecen insomnio u otros problemas de sueño suelen segregar menos melatonina por la noche. Un metaanálisis reciente ha demostrado que suplementar con melatonina en personas con trastornos del sueño reduce el tiempo necesario para conciliar el sueño, prolonga su duración y mejora su calidad [22]. Este efecto permanece también con un consumo a largo plazo de melatonina. El buen efecto de la melatonina sobre el sueño es menor que el de los fármacos para dormir, aunque es más seguro en cuanto a efectos secundarios [22].

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La melatonina también ayuda a que las personas con trastorno de la fase de sueño retrasada concilien el sueño antes. Las personas con fase de sueño retrasada tienen grandes dificultades para conciliar el sueño y despertarse en el momento deseado. Un metaanálisis realizado en 2010 revela que administrar melatonina exógena hace que la producción de melatonina endógena comience antes (1,18 horas antes) y que el tiempo necesario para conciliar el sueño se reduzca en casi media hora (23,27 minutos) [23].

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Además, los problemas de sueño van emparejados con afecciones médicas tales como la epilepsia, ciertas afecciones (neuro)psiquiátricas, la EPOC, el asma y los trastornos del espectro autista. En todas estas afecciones, la melatonina genera un comprobado efecto positivo sobre diversos parámetros del sueño [24-27].

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Desfase horario (jet lag)

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La melatonina reduce los síntomas que causa el desfase horario, sobre todo cuando se atraviesan varios husos horarios. El mejor momento para tomar suplementos de melatonina es antes de la salida si en el lugar de destino son las 10 de la noche, y una vez allí, seguir tomando otros 3 días antes de ir a dormir. Gracias a ello se conseguirá sentir menos somnolencia por la mañana y por la tarde, y los síntomas producidos por el desfase horario desaparecerán o se reducirán. El efecto es máximo si se viaja hacia el este a través de varios husos horarios. La dosificación aplicada en ensayos clínicos varió entre 0,5 y 5 mg, y todas las dosis redujeron los síntomas causados por el cambio de huso horario. Sin embargo, quienes tomaron 5 mg se quedaron dormidos más rápido y afirmaron disfrutar de una mejor calidad del sueño subjetiva [28].

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Síndromes neurodegenerativos

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Los síndromes neurodegenerativos son un grupo heterogéneo de afecciones caracterizadas por la degeneración progresiva de la estructura y la función del sistema nervioso central o periférico. Los síndromes neurodegenerativos más habituales son la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple (EM) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). En los pacientes con alzhéimer, la secreción de melatonina disminuye. Esto podría ser asimismo una causa del ritmo de 24 horas alterado, de la reducción del sueño eficiente y de la disminución de las funciones cognitivas. Las alteraciones del ritmo día-noche (ritmo circadiano) con agitación por la tarde se dan en el 50 % de los casos graves de alzhéimer. Estos síntomas se pueden tratar con melatonina [29].

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Así pues, la melatonina se puede utilizar para prevenir la neurodegeneración o para influir positivamente durante el transcurso de los síndromes neurodegenerativos. Las enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por la pérdida progresiva de neuronas debido a la agregación de proteínas, neuroinflamación, disfunción mitocondrial y modificaciones genéticas. La melatonina administrada de modo exógeno puede atravesar la barrera hematoencefálica y posee propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antiexcitotóxicas que la hacen adecuada para prevenir y tratar la neurodegeneración [30]. La melatonina puede afectar además a factores de transcripción neuronales que garantizan el control de la expresión génica neuronal y el de las células gliales [30].

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Investigaciones con animales han mostrado asimismo que la melatonina es neuroprotectora en la EM, y además inhibe la desmielinización y estimula la remielinización [31,32].

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Trastornos del espectro autista

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Los trastornos del espectro autista (TEA) son afecciones neurológicas que aparecen con el autismo, el síndrome de Asperger, el síndrome de Rett y el TGD No especificado. Estas afecciones suelen ir emparejadas con niveles de melatonina anormales. Así, en estas afecciones se encontraron anomalías en el ritmo circadiano de la melatonina, menor producción de melatonina y una correlación entre el nivel de melatonina y la conducta autista. Además, en estas afecciones se pueden encontrar anomalías genéticas que conducen a una menor producción de melatonina [33,34]. Incluso se cree que un nivel bajo de melatonina en mujeres embarazadas es un factor de riesgo para el desarrollo de TEA en el niño [35]. Por consiguiente, el TEA resulta ir unido al estrés oxidativo, la inflamación cerebral, la flora intestinal alterada y la inflamación gastrointestinal [36-38]. Tal como se explica en el apartado de los mecanismos de funcionamiento, la melatonina ejerce una acción positiva en la inflamación y el estrés oxidativo. Además, la melatonina mejora el sueño en los niños con TEA, ya que acorta el tiempo para dormirse, prolonga la duración del sueño y mejora el patrón de sueño [39].

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Trastornos depresivos

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Durante la fase activa de diversos trastornos depresivos, el nivel de melatonina se reduce. En las personas maníaco-depresivas, el nivel de melatonina en la fase maníaca es sensiblemente más alto que en la fase depresiva. Las personas con depresión estacional tienen también alterado el ciclo de secreción de melatonina. En las personas con un trastorno depresivo es frecuente que el ritmo día-noche (ritmo circadiano) esté alterado. La melatonina puede restablecer eso y también parece poder reducir los trastornos del estado de ánimo [40].

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Glaucoma

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El glaucoma es una neuropatía multifactorial del nervio óptico caracterizada porque las terminaciones del nervio sufren un daño que conlleva pérdida irreversible de visión. El aumento de la presión en el interior del ojo es un factor de riesgo importante en el desarrollo del glaucoma. Administrar melatonina puede disminuir la presión en el ojo. Los estudios clínicos aplican para ello dosis de entre 1 y 10 mg [41].

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Enfermedades cardiovasculares

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La sección siguiente trata sobre los efectos de suplementar melatonina en algunas afecciones cardiovasculares, y los factores de riesgo que conlleva, como presión arterial alta (hipertensión), aumento del colesterol o de los triglicéridos (dislipidemia), insuficiencia cardíaca, afecciones arteriales coronarias y aterosclerosis.

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Presión arterial

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La melatonina reduce la presión sanguínea tanto en los individuos hipertensos como en los normotensos. Se ha demostrado que administrar melatonina exógena conlleva una disminución de la presión sanguínea sistólica y diastólica nocturna [42]. Este efecto vasodilatador y reductor de la presión sanguínea puede atribuirse a diversos mecanismos. Por ejemplo, la melatonina coloca al receptor en la pared del vaso sanguíneo, influye en la actividad del sistema nervioso autónomo y protege contra el daño oxidativo a las células endoteliales de los vasos sanguíneos.

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Colesterol

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Un metaanálisis reciente ha confirmado que la melatonina genera un efecto reductor considerable en los triglicéridos y el colesterol total. Este efecto fue máximo cuando se suplementó melatonina prolongadamente (8 semanas o más), o en dosis más altas (8 mg al día como mínimo) o con niveles de colesterol elevados desde el comienzo [43].

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Insuficiencia cardíaca

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La melatonina mejora la circulación sanguínea coronaria y la función de bombeo cardíaca al unir la melatonina a los receptores MT1 y MT2 en los cardiomiocitos, y al proteger contra los radicales libres y contra el daño por isquemia-reperfusión, algo que se da a menudo en la estenosis coronaria y la aterosclerosis [42].

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Arterioesclerosis

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Las placas ateroscleróticas se forman o pueden aumentar de tamaño mediante los siguientes pasos fisiopatológicos: deposición de grasa, daño oxidativo, inflamación, disfunción endotelial y diferenciación del tejido muscular liso vascular, lo que al final conlleva la formación de una placa aterosclerótica. La melatonina puede influir positivamente en todos esos pasos, así como bajar la presión arterial, lo que puede evitar la ruptura de un vaso sanguíneo [42]. Investigaciones con animales han revelado que administrar melatonina aminora la progresión de la aterosclerosis porque inhibe el inflamasoma NLRP1, que cumple una función importante en la fisiopatología de la aterosclerosis y en la estimulación de la autofagia [44,45].

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Isquemia

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En un infarto se forman muchos radicales libres. Después de un infarto, los pacientes muestran un nivel más bajo de melatonina y un menor aumento nocturno de ella. Parece que en ese caso, es necesario suplementar con melatonina para neutralizar los radicales libres y así limitar el daño. Investigaciones en animales han demostrado que la melatonina puede reducir la pérdida de tejido y los efectos neurofisiológicos en caso de apoplejía cerebral o de ataque cardíaco. La melatonina puede limitar la destrucción celular que resulta de la isquemia transitoria en el cerebro, el corazón y otros órganos [42].

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Dolor de cabeza

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En teoría, la melatonina puede ayudar a prevenir el dolor de cabeza mediante estos procesos: acción antiinflamatoria, eliminación de radicales libres, inhibición de la actividad de la ONS, reducción de la sensibilidad a la citoquina proinflamatoria, inhibición de la secreción de dopamina, estabilización de la membrana, contribución al alivio del dolor mediante el GABA, y regulación neurovascular y de las endorfinas. El tratamiento de la cefalea con melatonina parece conseguir buenos resultados, especialmente en las cefaleas tensionales, las cefaleas en racimo y las migrañas. En una investigación reciente, se observó un descenso significativo de las cefaleas tensionales después de haber tomado 3 mg de melatonina media hora antes de ir a dormir en un período de 30 días [46]. La melatonina se utiliza desde hace tiempo para prevenir la migraña, aunque en un estudio reciente también se utilizó activamente en niños y adolescentes al comienzo de la migraña utilizando dosificaciones de 4 mg a 8 mg. Estas dosificaciones dieron lugar a una importante disminución del dolor de cabeza [47,48]. Asimismo, se indica que la cefalea en racimos es el resultado de una alteración del ritmo circadiano y que la suplementación con melatonina es un tratamiento preventivo adecuado [49,50].

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Fertilidad

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La melatonina tiene gran influencia en la fertilidad masculina y femenina, tanto en la foliculogénesis como en la calidad de los ovocitos, la ovulación, la actividad de los receptores de hormonas sexuales y la producción de hormonas en la célula de la teca, entre otras cosas [51]. La melatonina protege, además, a los óvulos y los espermatozoides frente al estrés oxidativo. Asimismo, la melatonina se encarga de regular el ritmo circadiano del sistema hormonal femenino. Investigaciones recientes han mostrado que suplementar con melatonina puede incluso reducir el número de embriones de baja calidad en un procedimiento de FIV (Fecundación in vitro) y, por tanto, aumentar los embriones de alta calidad [52,53]. Por otra parte, en investigaciones en animales se ha demostrado que la suplementación con melatonina puede proteger contra el daño ovárico y prevenir la posible infertilidad como resultado del tratamiento con el agente quimioterapéutico cisplatino, utilizado a menudo en el tratamiento del cáncer [54]. Las investigaciones en animales también han demostrado que la suplementación con melatonina puede proteger a los espermatozoides contra los daños ocasionados por el bisfenol [10]. Las investigaciones in vitro demostraron además que la melatonina puede servir para evitar la astenozoospermia, es decir, la disminución de la movilidad de los espermatozoides [55].

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Síndrome de ovario poliquístico (SOP)

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El SOP se suele relacionar con el hiperandrogenismo, la obesidad, la menstruación irregular y la infertilidad debida a la anovulación. Hace poco se comprobó que el líquido folicular de las pacientes con SOP contiene menos melatonina. Las investigaciones han demostrado que la administración de melatonina puede mejorar la calidad de los ovocitos y los embriones en pacientes con SOP y que además puede mejorar el desequilibrio hormonal en pacientes con este síndrome [56]. De hecho, la melatonina potencia la disfunción mitocondrial de la célula de la granulosa, algo que se cree que origina el SOP [12]. Una reciente investigación doble ciego controlado con placebo también pudo demostrar que la melatonina mejora distintos parámetros en pacientes con SOP de forma significativa, como la salud mental, la resistencia a la insulina, el nivel de colesterol, el colesterol LDL (colesterol malo) y la expresión génica del gen PPAR-gamma y del receptor LDL [57].

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Preeclampsia

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La preeclampsia es una complicación del embarazo que se caracteriza por una combinación de hipertensión y pérdida de proteínas a través de la orina. En neerlandés se la conoce también como "intoxicación del embarazo". La melatonina se produce localmente en la placenta durante el embarazo bajo la influencia de las enzimas SNAT y HIOMT. Esto es necesario para la protección y el desarrollo adecuado del feto. Tanto esta producción local de melatonina como la cantidad de receptores disminuyen de forma significativa cuando se produce la preeclampsia. Según investigaciones in vitro e in vivo en animales se ha demostrado que la administración de melatonina exógena puede servir para proteger frente a la preeclampsia [58]. La melatonina también penetra a través de la placenta, protegiendo al feto del estrés oxidativo. Dosificaciones de 1 a un máximo de 10 mg al día no deberían conllevar ningún efecto negativo sobre el sistema reproductivo.

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Coronavirus y COVID-19

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La melatonina participa en la inhibición del inflamosoma NLRP3. Interviene directamente sobre el receptor tipo Toll 2 (TLR2), que activa el inflamasoma NLRP3, y por tanto inhibe una respuesta inmunitaria excesiva [59]. Esto puede prevenir daños más graves en las vías respiratorias que pueden darse debida a una infección por el nuevo coronavirus [60]. Otra vía por la que la melatonina participa en la inhibición del virus SARS-CoV-2 es a través de la inhibición de la expresión de los receptores ACE2 en las membranas celulares de las células. La melatonina es un inhibidor de la calmodulina; es bien sabido que los inhibidores de la calmodulina provocan la secreción de ACE2 de la célula [61]. Una menor cantidad de ACE2 en la membrana celular significa menos oportunidades de unión para el SARS-CoV-2. Los medicamentos como el ibuprofeno (un AINE) pueden aumentar la expresión de la ECA2 en las membranas celulares. Por tanto, la producción idónea de melatonina parece ser capaz de proteger contra las graves consecuencias que puede conllevar una infección por SARS-CoV-2. Geng-Chin Wu et al. (2020) demostraron incluso que el uso de un agonista del receptor de la melatonina podría reducir o prevenir el daño causado por el uso de respiradores durante la COVID-19 [62].

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Los niños producen mucha más melatonina que los adultos: pueden llegar a producir hasta 10 veces más. La producción de melatonina se va reduciendo con la edad. Este hecho podría explicar por qué el inflamasoma NLRP3 y, por tanto, la respuesta inmunitaria contra el coronavirus, es mucho más intensa en los ancianos que en los niños, con todas las consecuencias que ello conlleva [63].

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Por otra parte, cabe señalar que la administración de suplementos de melatonina sería una actuación eficaz para proteger el cerebro del neurotropismo y de los daños causados por una infección por el SARS-CoV-2 [64].

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Reflujo gastroesofágico y úlceras de estómago

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La suplementación con melatonina, ya sea en combinación con L-triptófano o no, protege la mucosa gástrica de los daños causados por el estrés, el alcohol o la isquemia. Esta suplementación también hace que las úlceras de estómago se curen antes. Además, la melatonina puede proteger el esófago de los daños causados por el reflujo. Por último, la suplementación con melatonina previene el reflujo gastroesofágico (ERGE) [65].

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Embarazo y lactancia

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De momento no existen pruebas suficientes de que su ingesta sea segura durante el embarazo y la lactancia [66].

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Pacientes en diálisis

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Se aconseja actuar con precaución con pacientes en diálisis por el riesgo de que aumenten los efectos secundarios provocados por una menor capacidad de excreción de la melatonina [66].

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Función hepática reducida

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Se aconseja actuar con precaución en pacientes con una función hepática reducida, ya que pueden presentar una menor capacidad de metabolizar la melatonina [66].

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Trastornos autoinmunitarios

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Se aconseja actuar con precaución en pacientes con distintas enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide o después de un trasplante de órganos.  Ha quedado demostrado que la melatonina estimula la función inmunitaria, lo que puede resultar en un agravamiento de los síntomas [66].

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Según la dolencia a tratar, generalmente bastará con dosificaciones de 0,1 a 2,0 mg por la noche, que se irán aumentando con precaución a 5-10 mg si no se consigue el resultado deseado.

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La suplementación con melatonina por vía oral tiene generalmente un perfil de seguridad alto. Las dosificaciones de hasta 20 mg durante 12 semanas parecen ser seguras [67,68]. Aún no se han realizado investigaciones suficientes sobre el uso a largo plazo, especialmente en niños, adolescentes, embarazadas y madres lactantes para garantizar su seguridad.

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No tiene efectos secundarios significativos a corto o largo plazo. En raras ocasiones se producen efectos secundarios leves como mareos, náuseas, dolor de cabeza y somnolencia. Estos efectos secundarios suelen ser de corta duración y pueden evitarse fácilmente ajustando la dosificación y el momento de la toma. En muy raras ocasiones se reportan problemas con la regulación del azúcar en la sangre, la presión arterial y la frecuencia cardíaca [69].

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La fluvoxamina, la cimetidina, la ciprofloxacina, la eritromicina y los antidepresivos tricíclicos son fármacos que inhiben el CYP1A2 (un importante catalizador del metabolismo de la melatonina), aumentando así la melatonina sérica. Se debe tener precaución al combinar la melatonina con estos medicamentos [70].

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Anticoagulantes

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La melatonina tiene un efecto anticoagulante que aumenta el riesgo de hemorragia al combinarse con fármacos anticoagulantes [70].

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Anticonvulsivos

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En teoría, la melatonina puede reducir el efecto de los fármacos anticonvulsivos [70].

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Medicamentos para la diabetes

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La melatonina puede aumentar el riesgo de hipoglucemia si se toma junto con fármacos reductores de la glucemia [70].

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Medicación para bajar la presión arterial

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La toma de melatonina en combinación con fármacos hipotensores puede aumentar el riesgo de hipotensión [70].

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Cafeína

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Tomar melatonina en combinación con cafeína aumenta el efecto de la suplementación de melatonina y la concentración de esta [70].

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Calmantes

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La toma de melatonina puede potenciar los efectos de fármacos sedantes como las benzodiacepinas o el alcohol [70].

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Anticonceptivos

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La toma de melatonina en combinación con la píldora anticonceptiva puede potenciar el efecto así como los efectos secundarios de la melatonina [70].

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Fluvoxamina (Luvox)

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Tomar melatonina en combinación con fluvoxamina proporciona un aumento de veinte veces en la biodisponibilidad de la suplementación de melatonina, aumentando en gran medida la concentración y el efecto de la misma [70].

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Medicamentos inmunosupresores

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Es posible que la melatonina mejore la actividad del sistema inmunitario y que el efecto de los fármacos inmunosupresores disminuya [70].

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Metanfetaminas

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Tomar melatonina en combinación con metanfetaminas puede aumentar los efectos secundarios de las mismas [70].

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Vitex agnus-castus

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La secreción endógena de melatonina, que aumenta con el sauzgatillo (Vitex agnus castus), puede potenciar el efecto de la suplementación [71].

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Magnesio

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Tanto la melatonina como el magnesio influyen positivamente en el sueño, por lo que suelen utilizarse en conjunto [72].

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Zinc

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Según parece, la melatonina y el zinc tienen efectos sinérgicos en el tratamiento del síndrome de fatiga crónica (SFC) [73].

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GABA o plantas ricas en GABA

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El GABA o las plantas ricas en GABA pueden utilizarse junto con la melatonina para favorecer el sueño o reducir la inquietud. La Griffonia simplicifolia, la Valeriana officinalis, la Passiflora incarnata y la Withania somnifera (ashwagandha) son algunos ejemplos de plantas ricas en GABA.

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1.            Ivanov DO, Evsyukova II, Mironova ES, Polyakova VO, Kvetnoy IM, Nasyrov RA. Maternal Melatonin Deficiency Leads to Endocrine Pathologies in Children in Early Ontogenesis. Int J Mol Sci [Internet]. 2021 Feb 19 [cited 2021 Mar 9];22(4). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7922827/

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2.            Slominski RM, Reiter RJ, Schlabritz-Loutsevitch N, Ostrom RS, Slominski AT. Melatonin membrane receptors in peripheral tissues: distribution and functions. Mol Cell Endocrinol. 2012 Apr 4;351(2):152–66.

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3.            Dubocovich ML. Melatonin receptors: role on sleep and circadian rhythm regulation. Sleep Med. 2007 Dec;8 Suppl 3:34–42.

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4.            Peliciari-Garcia RA, Zanquetta MM, Andrade-Silva J, Gomes DA, Barreto-Chaves ML, Cipolla-Neto J. Expression of circadian clock and melatonin receptors within cultured rat cardiomyocytes. Chronobiol Int. 2011 Feb;28(1):21–30.

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5.            Shimba S, Ishii N, Ohta Y, Ohno T, Watabe Y, Hayashi M, et al. Brain and muscle Arnt-like protein-1 (BMAL1), a component of the molecular clock, regulates adipogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Aug 23;102(34):12071–6.

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6.            Alonso-Vale MIC, Andreotti S, Mukai PY, Borges-Silva C das N, Peres SB, Cipolla-Neto J, et al. Melatonin and the circadian entrainment of metabolic and hormonal activities in primary isolated adipocytes. J Pineal Res. 2008 Nov;45(4):422–9.

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7.            Naguib M, Gottumukkala V, Goldstein PA. Melatonin and anesthesia: a clinical perspective. Journal of Pineal Research. 2007;42(1):12–21.

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8.            Cheng X-P, Sun H, Ye Z-Y, Zhou J-N. Melatonin Modulates the GABAergic Response in Cultured Rat Hippocampal Neurons. Journal of Pharmacological Sciences. 2012;119(2):177–85.

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9.            Reiter RJ, Mayo JC, Tan D-X, Sainz RM, Alatorre-Jimenez M, Qin L. Melatonin as an antioxidant: under promises but over delivers. Journal of Pineal Research. 2016;61(3):253–78.

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10.         Kumar J, Verma R, Haldar C. Melatonin ameliorates Bisphenol S induced testicular damages by modulating Nrf-2/HO-1 and SIRT-1/FOXO-1 expressions. Environ Toxicol. 2021 Mar;36(3):396–407.

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11.         Xu H, Mu X, Ding Y, Tan Q, Liu X, He J, et al. Melatonin alleviates benzo(a)pyrene-induced ovarian corpus luteum dysfunction by suppressing excessive oxidative stress and apoptosis. Ecotoxicol Environ Saf. 2021 Jan 1;207:111561.

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72.         Rondanelli M, Opizzi A, Monteferrario F, Antoniello N, Manni R, Klersy C. The effect of melatonin, magnesium, and zinc on primary insomnia in long-term care facility residents in Italy: a double-blind, placebo-controlled clinical trial. J Am Geriatr Soc. 2011 Jan;59(1):82–90.

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73.         Castro-Marrero J, Zaragozá M-C, López-Vílchez I, Galmés JL, Domingo JC, Maurel S, et al. Effect of Melatonin Plus Zinc Supplementation on Fatigue Perception in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. 2021 Mar 8 [cited 2021 Mar 11]; Available from: https://www.preprints.org/manuscript/202103.0234/v1

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