Melatonina

descripción

La melatonina es una hormona péptida producida y excretada por la epífisis, un órgano neuro-endocrino del cerebro. Además está sintetizada en (entre otros) la retina, la médula ósea, el tracto digestivo y los linfocitos, para la liberación autocrina o paracrina. Un papel primario de la melatonina es ejercer la influencia sobre el ritmo de las 24 horas. El ritmo circadiano del sueño es el más conocido. Sin embargo, muchos otros procesos se conocen como ritmo circadiano; funciones dirigidas hormonalmente como la temperatura corporal, la presión arterial, y la producción de orina varían de día y de noche. El ritmo está regulado por medio de factores externos e internos. Los factores externos son, por ejemplo, la temperatura, la luz, la disponibilidad de alimentos y factores sociales. La melatonina sincroniza el ambiente interno hormonal con los factores externos; de este modo la melatonina sincroniza nuestro reloj biológico (que tiene algo menos de 24 horas) con el ritmo circadiano de 24 horas.

Además del ritmo circadiano de 24 horas, la melatonina regula la reproducción estacional, la función inmune, la tensión arterial, el estado de ánimo, tono muscular y nivel de colesterol. La melatonina tiene también propiedades antioxidantes y elimina los radicales libres. Melatonina es muy conocida por su acción favorecedora del sueño. En personas con trastorno del patrón de vigilia-sueño debido al jetlag, guardias nocturnas o trastornos neuropsiquiatricos, la melatonina puede regularlo. La síntesis de la melatonina es inhibida por la luz en la retina, y está estimulada por la oscuridad. Por lo que el nivel de melatonina, es más elevado antes de dormir. La liberación de melatonina endógena varía según cada individuo. El valor endógeno más alto durante la noche es 54-75 pg./ml, mientras que en personas con una autoproducción baja es entre 18-40 pg./ml. Después la ingesta de complementos de melatonina, el valor máximo es 350-10.000 veces más elevado. La melatonina endógena producida por la epífisis llega rápidamente al torrente sanguíneo y a continuación a otros fluidos corporales. La melatonina tomada oralmente también se absorbe con rapidez, el pico más alto del nivel en el suero es después de 60-150 minutos. Dentro de 30-60 minutos la cantidad de melatonina endógena en suero se reduce a la mitad, mientras la melatonina procedente de un complemento alimenticio se reduce hasta la mitad ya en 12-48 minutos. Al pasar por el hígado, un 90% ya queda eliminado. La melatonina de los complementos tiene una disponibilidad del 10-56%. EL envejecimiento y la exposición a campos magnéticos resultan en una disminución en la síntesis de la melatonina. La cuestión es si la secreción endógena realmente disminuye con la edad, o si es la consecuencia del uso de medicación que inhibe la melatonina como las AINES, beta bloqueantes y la aspirina, igual como el aumento del consumo de alcohol, cafeína y nicotina.

actuación

Cuando disminuye la iluminación en la retina, la liberación de dopamina se inhibe y se estimula la liberación de melatonina. El canal retino hipotalámico manda la señal al núcleo supraquiasmático que envía la señal a la epífisis.  La epífisis activa la síntesis de la melatonina. Se forma por medio de la metilación de la serotonina. El triptófano, un aminoácido esencial que se encuentra en la alimentación, es el precursor de la serotonina. Al final las enzimas hepáticas convierten la melatonina en 6-hidroximelatonina y a continuación es excretado por las vías urinarias.

Función antioxidante
Para el metabolismo celular se consume oxígeno y en este proceso se producen sustancias residuales citotóxicas, llamadas radicales libres. Estas sustancias destruyen macromoléculas como el ADN, lípidos y proteínas, y a consecuencia resulta la apoptosis: muerte celular. La melatonina (igual como los metabolitos) neutraliza los reactantes que contienen oxígeno o nitrógeno. Además estimula la actividad de varias enzimas antioxidantes e inhibe la unión de NO y O2, eliminando el NO e inhibiendo la enzima pro- oxidante sintetasa del óxido nítrico. Este proceso conduce a una reducción del daño del ADN y su reparación. La melatonina además ejerce un efecto positivo sobre el metabolismo energético de las mitocondrias, por medio de la estimulación del transporte de electrones y la fosforilación oxidante. La melatonina también regula la señalización celular y así influye en la función de los receptores del estrógeno. De esta manera regula la actividad de varios genes. La melatonina reduce los residuos del daño al ADN (8 OHdG,) un producto secundario de la oxidación de los lípidos (hexanoil-lisina aducto) del líquido folicular.

Metabolismo hormonal
La melatonina interacciona con varias hormonas y ejerce un efecto regulador sobre las glándulas reproductoras. En combinación con norestisterona la dosis farmacéutica de melatonina evita el pico en la secreción de la hormona luteinizante durante el ciclo menstrual y la hormona folículo estimulante se mantiene constante. Esto conduce a la anulación de la ovulación y el aumento de la concentración de la progesterona. Sin embargo, con una dosis fisiológica de la melatonina, se estimula la hormona luteinizante en mujeres en la fase folicular del ciclo menstrual y aumenta el nivel de cortisol en mujeres más mayores. Además, estimula la síntesis de la androstenediona y progesterona. La progesterona inhibe la síntesis de la melatonina. Como consecuencia, se forma testosterona y estrógeno a partir de la androstenediona. La melatonina inhibe la secreción de la hormona anti diurética (vasopresina) y oxitocina. Este efecto se debe de tener en cuenta en relación con la inhibición de la liberación precoz de la oxitocina durante el embarazo. La hormona anti diurética regula el metabolismo del agua, induce la vasoconstricción y estimula la gluconeogenesis. La liberación de la oxitocina regula las interacciones sociales, estimula las contracciones del tejido muscular liso (por ejemplo del útero) y la subida de leche durante la lactancia. Las dos hormonas ejercen influencia sobre la liberación de las hormonas de la hipófisis, entre otras la prolactina. La hormona anti diurética estimula la secreción de la testosterona.

La melatonina inhibe el efecto de la prolactina. La prolactina estimula la lactancia e inhibe la ovulación en mamíferos. La melatonina reduce la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa.

El sistema inmunológico
La alta dosis de melatonina tiene un efecto inmunomodulador. Incrementa la actividad de los linfocitos T, aumenta la cantidad de linfocitos y antígenos. Esta estimulación del sistema inmunológico puede ser debida al efecto directo que ejerce la melatonina sobre el receptor de la melatonina. Estos receptores están presentes en varios partes del sistema inmunológico, como el timo, el bazo y los linfocitos. Además, la melatonina regula el ciclo circadiano de 24 horas del sistema inmune. In Vitro se conocen todavía más efectos en el sistema inmunológico. La melatonina estimula la producción de citoquinas por los linfocitos T colaboradores (como la interleucina-2 y interferona gamma). Además la melatonina puede potenciar los efectos moduladores inmunológicos produciendo más linfocitos-T, células cito tóxicas naturales y los granulocitos eosinófilos. La inmunosupresión temporal está relacionada con la reducción de la síntesis de la melatonina.

Efecto somnífero
En el momento en que aumenta el nivel de la melatonina disminuye la actividad de la persona. La síntesis de los mensajeros secundarios está regulada por la melatonina. A consecuencia disminuyen el glucagón y la adrenalina. Cuando ingiera la dosis fisiológica (0,5-8mg al día), resulta un efecto calmante y somnífero. Si la toma antes de la liberación endógena, hasta incluso dosis más bajas resultan efectivas. Por medio del aumento de la interacción de los receptores GABA con el ácido gamma butírico, la melatonina inhibe la transmisión neuronal. Además la melatonina conduce a un pequeño bajón de la temperatura corporal, que tiene un efecto somnífero. Esto podría ser a consecuencia al efecto que la melatonina ejerce sobre el hipotálamo y sus centros termorreguladores. 

La melatonina mejora el sueño reduciendo el tiempo de la transición de la vigilia al sueño, aumentando la duración del sueño y mejorando el patrón del sueño.

Traslación de las fases del sueño
La secreción de la melatonina se inhibe cuando los ojos reciben luz. El ritmo sueño-vigilia se puede trasladar por medio de la ingesta de melatonina, si se toma en el momento adecuado del día. Para entrar más pronto en la fase del sueño, se debe tomar la melatonina aproximadamente dos horas antes de la hora deseada para dormir. Si quisiera retrasar la fase del sueño por la noche se toma la melatonina a primera hora de la mañana; así quedaría más cansado durante la mañana, y a la larga, el sueño por la noche se retrasa y dormiría más tiempo por la mañana.

Otros mecanismos
La melatonina tiene efectos antiinflamatorios; reduce la cantidad de receptores para los citocinas pro-inflamatorios e inhibe la producción del óxido nítrico. Además, la melatonina ejerce influencia sobre las prostaglandinas, que regulan la homeostasis en situación de estrés. La melatonina cambia la transmisión neuronal de GABA y a consecuencia tiene un efecto anticonvulsivo. Por la relajación de los músculos lisos de la aorta y su influencia directa sobre el hipotálamo o por sus características antioxidantes, la melatonina reduce la tensión arterial

indicaciones

La exposición nocturna a la luz intensa o la falta de intensidad de la luz durante el día (por ejemplo debido a la contaminación de luz, turnos nocturnos, jetlag y ceguera), pueden trastornar el ciclo de la melatonina. El trastorno del ciclo circadiano puede causar trastornos de la función endocrina.

Alzheimer
La secreción de la melatonina disminuye en pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Podría ser la causa entre otros factores del trastorno circadiano, la pérdida del sueño efectivo y la reducción de las funciones cognitivas. El 50% de los pacientes gravemente afectados por la enfermedad de Alzheimer tiene trastornos del ritmo sueño/vigilia con alteración hacia la noche. Estos síntomas pueden ser tratados con melatonina. Esto tiene especialmente importancia al comienzo del deterioro cognitivo.

Trastornos del espectro autista
Los trastornos del espectro autista (TEA) son afecciones neurológicas que conlleva el autismo, el síndrome de Asperger o el síndrome de Rett el PDD-NOS. En estos casos frecuentemente hay una secreción baja de melatonina. En algunas personas afectadas de TEA han encontrado anomalía de la fisiología de la melatonina. Esto se ha relacionado con los trastornos de la comunicación verbal y la habilidad del juego. Hasta se piensa que un nivel bajo de melatonina es un factor de riesgo para desarrollar TEA. Se ha visto que TEA va acompañado con el estrés oxidante, inflamación cerebral, trastornos de la flora intestinal e inflamación del tracto gastrointestinal.  Como ya se ha descrito en el mecanismo de función, la melatonina ejerce una influencia positiva en la inflamación y el estrés oxidante. Además, la melatonina mejora el sueño en niños afectados por TEA, con la reducción de la transición de la vigilia al sueño, aumento de la duración del sueño  y la mejoría del patrón del sueño.

Trastornos depresivos
Durante la fase activa de diversas afecciones depresivas, el nivel de la melatonina parece ser más bajo. Personas que tienen una depresión bipolar demuestran durante la fase maniaca un nivel de la melatonina considerablemente más elevada que en la fase depresiva. Las personas que sufren de la depresión estacional también tienen un cambio del ciclo de la síntesis de la melatonina. Personas depresivas suelen tener trastornos del ritmo vigilia/sueño. La melatonina puede regular este ritmo y además parece ser que también disminuye los trastornos del estado de ánimo

Enfermedades cardiovasculares

La tensión arterial
En mujeres, antes y después de la menopausia, bajan la presión sistólica y diastólica gracias al uso de complementos de melatonina. También la variación entre ambos disminuye. En niños de 10-14 años con diabetes melitas tipo I, y en hombres sanos el sistema cardiovascular responde bien a la ingesta de la melatonina. También en hombres con hipertensión no tratada baja la tensión arterial nocturna considerablemente con el uso repetido de la melatonina.

Isquemia
Un infarto cardiaco produce muchos radicales libres. Después un infarto los pacientes tienen un nivel más bajo de melatonina y su aumento nocturno disminuye. Para neutralizar los radicales libres y limitar el daño, el uso de complementos de melatonina parece ser imprescindible. Ensayos científicos con animales han demostrado que la melatonina puede reducir la pérdida del tejido y los efectos neurofisiológicos después de un ictus o un paro cardiaco. La melatonina tiene la capacidad de reducir la destrucción celular a consecuencia de una isquemia temporal del cerebro, del corazón y de otros tejidos.

Colesterol
La melatonina reduce el colesterol total y el LDL. Personas que padecen de esclerosis múltiple suelen tener el nivel nocturno de melatonina bajo junto con el nivel de colesterol elevado, lo que puede significar que la melatonina mejora el perfil de los lípidos en estos pacientes.

Cefalea
El nivel de la melatonina es muy reducido en pacientes con cefaleas de racimos. La melatonina puede prevenir la cefalea, vía los siguientes mecanismos: función antiinflamatoria, eliminación de los radicales libres, reduce la actividad de la sintetasa del óxido nítrico, la disminución de la sensibilidad para las citocinas inflamatorias, inhibición de la secreción de la dopamina, estabilización de la membrana, facilitación de la analgesia por GABA, endorfinas y la regulación neurovascular. En este sentido la semejanza con la estructura química de la endometacina juega un papel muy importante (Peres, 2005).

El tratamiento con melatonina para la cefalea es prometedor, sobre todo la cefalea de racimos, migraña, cefalea nocturna y dolor de cabeza que responde en la endometacina. La melatonina puede tener interés en los síntomas comorbidos de la migraña, como la falta de sueño. Cuando el paciente tiene el nivel de melatonina bajo, será más probable que responda al tratamiento 

Jetlag
La melatonina minimaliza los efectos de un jetlag, sobre todo al cruzar varias zonas de tiempo. El mejor momento para tomar el complemento melatonina sería antes de salir (a las 22.00h del destino), y a la llegada se debe tomarla durante 3 días antes de dormir. De este modo la persona tiene menos sueño por la mañana y más por la noche. Así los síntomas del jetlag se reducen o previenen. Resulta más efectivo en vuelos hacia el Este cruzando varias zonas del tiempo.

Reproducción
En los mamíferos, la melatonina regula la fertilidad, procurando que la descendencia nazca en la estación más favorable. La función antioxidante y eliminación de los radicales libres de la melatonina ejerce también una influencia positiva sobre la reproducción. Protege a la madre, el feto y la placenta del daño (nitrógeno) oxidante que puede suceder durante el embarazo. Además la melatonina palia el daño causado por la isquemia temporal del feto, por ejemplo debido a un coagulo en la placenta. 

Calidad de los gametos
La melatonina favorece la maduración y la calidad del óvulo por la activación de las hormonas y la reducción del daño oxidante de las moléculas del líquido folicular. La melatonina protege los óvulos y los espermatozoides para daño causado por los reactantes que contienen oxígeno o nitrógeno y probablemente disminuye la posibilidad de pasar anomalías a la próxima generación.

Pre eclampsia
Las mujeres con pre-eclampsia grave tienen el nivel de melatonina nocturno más bajo que las mujeres sanas. Además, se reduce la cantidad de antioxidantes y aumenta la cantidad de radicales libres. Esta condición puede ser corregida por medio de la ingesta de melatonina. Con la pre-eclampsia prevalece la hipertensión arterial y, a veces, convulsiones; también estos síntomas se pueden tratar con melatonina. La melatonina traversa la placenta, así el feto también está protegido del estrés oxidante. De este modo, la placenta es protegida de los reactantes nitrógenos. Las dosis de 1-10 mg. resultan no tener efectos negativos sobre el sistema reproductor.

Problemas relacionados con el sueño
Las personas que padecen de insomnio nocturno liberan menos melatonina por la noche. Tanto la administración por la noche de dosis altas como dosis bajas de melatonina mejora la calidad del sueño en personas sanas. Tardan menos en coger el sueño, la fase 2 no-ROM se prolonga, la duración total del sueño aumenta, igual que el estado de atención durante el día. Cuando los trabajadores con turnos nocturnos quieren dormir durante el día, la calidad y la duración del sueño mejoran con el uso de melatonina. Además, la melatonina ayuda a coger el sueño más pronto en personas que padecen del síndrome de retraso de fase, debido a la regulación del ritmo vigilia/sueño. Independientemente de la hora que se toma la melatonina, ésta causa somnolencia. El tiempo que se tarda en aparecer la somnolencia tiene una relación lineal en que, si se la toma por la tarde, pueden pasar 4 horas, y si se toma a las 21.00h, puede pasar 1 hora.

En algunas indicaciones médicas, la melatonina también puede disminuir los síntomas del insomnio, como con la epilepsia, ceguera, mujeres en la menopausia, pero también pacientes en la UVI con neumonía o personas que padecen de EPOC con asma regular o leve, con o sin exacerbaciones nocturnas.  Las personas con asma suelen padecer trastornos del sueño, causados por la enfermedad o a consecuencia de la medicación. El trastorno del sueño no sólo tiene consecuencias en la vida cotidiana, si no también dificulta el tratamiento. La melatonina, con sus propiedades somníferas, puede ayudar a estos pacientes y además ejerce una influencia sobre las inflamaciones y el tono de la musculatura lisa. La melatonina mejora la calidad del sueño considerablemente.  Varias afecciones neuropsiquiatricas conllevan trastornos del sueño, como la retardación mental, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, el autismo, la depresión y la depresión estacional. También en esta categoría de pacientes la melatonina puede favorecer el patrón del sueño y disminuir el tiempo de somnolencia. 

Otras indicaciones
Una alta secreción nocturna de la melatonina, posiblemente, previene la obesidad y el envejecimiento precoz. Además, la melatonina puede proteger contra la radiación. Probablemente el 70% del daño biológico generado por radiación está causado por radicales libres.

contraindicaciones

De esta sustancia no se conocen contra-indicaciones.

efectos secundarios

En general se considera la melatonina segura en las dosis mencionadas en el apartado "Dosificación". No hay efectos adversos a corto o largo plazo. Raras veces hay efectos secundarios leves como cansancio por la mañana o excitación antes de dormir.

interacciones

La fluvoxamina, cimetidina, ciprofloxacina, erythromycina y los antidepresivos triciclicos son medicamentos que inhiben el CYP1A2 (un catalizador importante para el metabolismo de la melatonina) y de este modo incrementa la melatonina en suero. Las AINES, los betabloqueantes, el tabaquismo y el consumo de alcohol suprimen la producción endógena de melatonina. Aunque hay controversias en las investigaciones sobre el efecto de la cafeína, parece tener el mismo efecto.

La melatonina  aumenta los efectos de las betabloqueantes y otros medicamentos para la hipertensión, tranquilizantes, benzodiacepinas (insomnio), interleucina-2 y tamoxifeno. Además, la melatonina puede aumentar el efecto de los anticoagulantes, se debe controlar la sangre. La función de los antidepresivos, esteroides, supresores inmunológicos y la medicación antidiabética puede disminuir debido a la melatonina. Por esta razón, se debe de usar bajo control médico y, eventualmente, se puede adaptar la dosis de la medicación.

dosis

Para el tratamiento de los trastornos (relacionados con) del sueño en general, la dosis de 0.1 hasta 2.0 mg de melatonina por la noche resulta suficiente. Se puede incrementar de forma segura hasta 5-10 mg si no se obtiene el efecto deseado.
Jetlag: 0,5 – 8 mg diarios.
Enfermedad de Alzheimer, trastornos del espectro autista, trastornos depresivos y de la reproducción: 2 hasta 6 mg diarios.
Cefalea: 5 hasta 9 mg diarios.
Enfermedades cardiovasculares: 1 hasta 5 mg diarios.

sinergismo

Los medicamentos fitoterapeuticos tranquilizantes, hipoglucemiantes, y anticoagulantes pueden aumentar la función de la melatonina. La producción endógena de la melatonina puede ser aumentada por el sauzgatillo (Vitex agnus castus) y puede incrementar el efecto del complemento de melatonina. El zinc juega un papel importante en el metabolismo de la melatonina.

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