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Martes 11 Junio 2019

El magnesio y el receptor de NMDA: los hechos

El receptor de NMDA está implicado, entre otras áreas, en el desarrollo cerebral, la capacidad de aprendizaje y la memoria. Además, se ha demostrado que unos niveles de magnesio bajos están asociados con numerosos trastornos neurológicos. En este artículo profundizamos en el funcionamiento del receptor de NMDA y en la utilidad del magnesio dentro de la práctica terapéutica.

 

Las neuronas se comunican entre sí por medio de neurotransmisores. Estas sustancias señalizadoras transmiten, entre otros, impulsos nerviosos en las sinapsis entre las diferentes neuronas del sistema nervioso. Activan los receptores de las membranas de las neuronas, pudiéndose así transmitir un mensaje de una célula nerviosa a otra.

 

Un receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) es una proteína que, por así decirlo, une las sinapsis con el espacio intracelular de las neuronas postsinápticas. Esto se realiza vía un canal iónico que transcurre por la membrana celular. Los receptores NMDA son importantes para el desarrollo neuronal y la formación de sinapsis, y participan en la transmisión de información. Sin embargo, en circunstancias patológicas el receptor NMDA puede volverse hiperactivo y dañar las neuronas (Zoutewelle 2017).

 

A continuación le explicamos resumidamente cómo funciona a nivel bioquímico el receptor NMDA. No obstante, se trata de un tema complejo con muchos aspectos técnicos. Por supuesto, quienes estén más interesados en las consecuencias para el cliente de tener un receptor NMDA hiper- o hipoactivo y en cómo se puede influir en él favorablemente, simplemente pueden saltar hasta el apartado "Patología".

 

¿Cómo funciona exactamente el receptor NMDA?

En estado desactivado, con potenciales de membrana normales, el canal iónico del receptor NMDA está bloqueado por el magnesio (Baaij 2015). Puede producirse despolarización de la membrana, esto es, una modificación de la carga de la membrana celular, cuando cambia la carga eléctrica dentro o fuera de la célula. La despolarización de la membrana tiene un efecto sobre las estructuras proteicas integradas en la membrana, como el receptor NMDA: crea la posibilidad de que el ion de magnesio (Mg+2) se salga del canal iónico (Beecham 2015).

 

Figura 1
El receptor NMDA (NMDAR) en la neurona postsináptica (tomado de Baaij 2014)

 

La activación del receptor NMDA, sin embargo, no solo exige una despolarización de la membrana, sino también la combinación con su ligando selectivo N-metil-D-aspartato (NMDA), que se une exclusivamente al receptor NMDA, o la unión de los ligandos glicina y glutamato a sus subunidades NR1 y NR2 (Furukawa 2005). El receptor NMDA tiene una alta sensibilidad al glutamato, más elevada aún que al NMDA (Monaghan 2009). Esta unión con ligando crea una abertura en el canal iónico inducida por ligando. Por ella sale el magnesio del canal iónico y se crea un flujo de cationes (iones con carga positiva) dependiente de la tensión. Iones de sodio (Na+) y calcio (Ca2+) entran en la célula y sale potasio (K+). A consecuencia de ello, se ponen en marcha cascadas de transducción de señal (Furukawa 2005). El efecto de la transducción de señal depende de la ruta que se active a causa de ella. Esto puede tener un efecto tanto activador como inhibitorio.

 

La desactivación de un receptor NMDA activado tiene lugar a través de un mecanismo opuesto. La activación del receptor NMDA produce de diversas maneras un bucle de retroalimentación negativa (Vullhorst 2015), entre otros, por estimulación del neurotransmisor inhibidor GABA. A través de los receptores gabaérgicos de la membrana celular de las neuronas (GABAAR, véase figura 1), el GABA produce polarización de membrana (hiperpolarización, lo contrario a la despolarización; Baaij 2015) por medio de la entrada de cloro (Cl-) en la célula, para que el magnesio pueda volver a entrar en el canal iónico del receptor NMDA. La glicina tiene un efecto similar vía los receptores de glicina de la membrana celular de las neuronas, y también la taurina puede tenerlo a través de los receptores tanto de GABA como de glicina (Pellicer 2007, Song 2015). Además, la taurina se une directamente al receptor NMDA y ejerce un efecto inhibidor sobre su funcionamiento (Chan 2013, Chan 2014).

 

Patología 

El magnesio, la taurina, la glicina, el glutamato y el GABA tienen un papel crucial en el funcionamiento del receptor NMDA. Habida cuenta de todos los procesos que están regulados por el receptor NMDA, se comprende que las carencias de estas sustancias puedan tener una gran influencia. Un receptor NMDA que presente escasa actividad, por ejemplo, a causa de una falta de sustancias activadoras del mismo, ejerce sobre las neuronas una influencia insuficientemente estimulante, lo que puede acarrear problemas de aprendizaje y concentración y, además, influir considerablemente en la neurodegeneración y la esquizofrenia (Newcomer 2000). Por el contrario, un receptor NMDA hiperactivo por un déficit de sustancias inhibitorias estimula demasiado las neuronas, lo que puede dar lugar a sobreestimulación y daño, y sus posibles consecuencias son excitotoxicidad y asimismo enfermedades neurodegenerativas (Choi 1988).

 

Se supone que unas concentraciones elevadas de calcio en las células a consecuencia de una mayor entrada de calcio por la hiperactividad de los receptores NMDA aumentan la probabilidad de daño mitocondrial y de formación de especies reactivas de oxígeno (ERO), que pueden provocar daño oxidativo. Supuestamente, en algunos casos extremos se produce en último término daño cerebral y apoptosis (Adam-Vizi 2010, Wang 2018). Debido al control tanto de los procesos activadores como inhibidores por parte del receptor NMDA y a la influencia mutua que ejercen estos procesos entre sí, las consecuencias exactas de un receptor NMDA hipo- o hiperestimulado pueden ser muy diversas.

 

Magnesio asociado con enfermedades cerebrales

El magnesio tiene un papel central a la hora de poner en reposo a un receptor NMDA sobreestimulado, porque bloquea su canal iónico. Este bloqueo hace que no puedan entrar ni salir otros iones y que, por tanto, no se produzca transducción de señal. Así pues, el magnesio se comporta como un antagonista. Debido a este papel central, a continuación vamos a tratar con más detalle las consecuencias de la falta de magnesio para el funcionamiento del receptor NMDA en relación con diferentes patologías cerebrales. Cada vez más estudios revelan que unos niveles de magnesio bajos se pueden relacionar con varias neuropatías, como la migraña, la depresión, la epilepsia y la enfermedad de Alzheimer (Baaij 2015, Wenwen 2019).

 

Migraña

Los científicos han relacionado los menores niveles de magnesio en el líquido cefalorraquídeo con la migraña. Las migrañas son consecuencia de una depresión cortical propagada (DCP). Esta DCP puede desencadenarse por la activación del receptor NMDA. Esta puede ser la razón por la que los pacientes con nervios más excitables sean más propensos a los ataques de migraña (Chan 2014, Baaij 2015, Wenwen 2019).

 

Depresión

También hay investigadores que afirman que el magnesio puede aliviar la depresión al bloquear el receptor NMDA. Este posiblemente tenga un papel en la patología de la depresión (Baaij 2015).

 

Epilepsia

En varios estudios se ha visto que las personas con epilepsia tienen menores niveles de magnesio en sangre. La relación entre el nivel de magnesio y el desarrollo de ataques puede explicarse desde el papel del magnesio en el bloqueo del receptor NMDA (Baaij 2015).

 

Ictus

Los derrames e infartos cerebrales son importantes causas de muerte en el mundo occidental. También en este caso se ha encontrado un vínculo con el bajo nivel de magnesio, que puede explicarse de varias formas. Un bajo nivel de magnesio aumenta la actividad del receptor NMDA, causando una menor entrada de calcio y glutamato en la célula. Esto puede explicar el daño nervioso que se produce en los accidentes cerebrovasculares (Baaij 2015, Wenwen 2019).

 

Daño cerebral traumático

En los pacientes con daño cerebral y espinal de origen traumático se suelen hallar deficiencias de magnesio. Los bajos niveles del elemento en el líquido cefalorraquídeo provocan un aumento del estrés oxidativo y de la peroxidación de ácidos grasos, los cuales contribuyen a la gravedad del daño (Baaij 2015).

 

Párkinson

Las personas que padecen párkinson tienen bajas concentraciones de magnesio en el córtex, la sustancia blanca, los ganglios basales y el tallo encefálico. Se ha demostrado en animales que una ingesta crónicamente baja de magnesio produce una pérdida significativa de neuronas dopaminérgicas. También el párkinson se caracteriza por la pérdida de estas neuronas. Este y otros estudios podrían indicar que una ingesta suficiente de magnesio es beneficiosa para los pacientes de párkinson (Baaij 2015, Wenwen 2019).

 

Alzhéimer

Como se ha dicho, una actividad elevada del NMDA produce excitotoxicidad y favorece la muerte celular. Posiblemente sea este mecanismo el que esté detrás de la enfermedad degenerativa de Alzheimer (Zhang 2016, Wang 2018, Wenwen 2019).

 

Los bajos niveles séricos de magnesio también se han puesto en relación con otras afecciones neurológicas, como la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la neurosis, las tendencias adictivas y el estrés. Esto sugiere que las carencias de magnesio tienen un importante papel en la etiología de estos cuadros clínicos. En teoría, el bloqueo de los receptores de NMDA con magnesio se podría utilizar en su tratamiento. Sin embargo, los estudios son principalmente epidemiológicos: en este momento hay pocos ensayos clínicos concienzudos en los que se investigue el efecto del magnesio sobre estas enfermedades.

 

Intervenciones de estilo de vida y suplementación

Lo que sí se ha realizado en las últimas décadas son diversos estudios de intervención observacionales y de pequeña escala que dan esperanzas en cuanto a la suplementación oral con magnesio para reducir el número de ataques de migraña y el dolor. No obstante, hacen falta investigaciones a gran escala para seguir fundamentando el papel del magnesio en la prevención y tratamiento de la depresión. Y, por desgracia, también faltan ensayos controlados aleatorizados sobre el uso del magnesio como antiepiléptico (Baaij 2015). En un pequeño estudio con 30 pacientes con daño cerebral de origen traumático se vio que la suplementación con magnesio daba mejores resultados en la escala pronóstica de Glasgow (GOS, Glasgow Outcome Scale). Esta escala ofrece una medida objetiva de la recuperación tras un trauma cerebral (Dhandapani 2008).

 

Es obvio que las personas de los países occidentales obtienen muy poco magnesio a través de la alimentación. En América, por ejemplo, solo el 60% de la población obtiene suficiente magnesio por esta vía. Una de las razones es el agotamiento de los terrenos en un 20-30% y la pérdida de grandes cantidades de magnesio en los alimentos debido a su procesamiento (Baaij 2015), pero también lo son las malas elecciones alimentarias (por ejemplo, insuficientes verduras de hoja verde). Además, a lo largo de un día hay que procesar mucho estrés y muchos estímulos: tan solo a través de los ojos se reciben diez millones de bits por segundo de información (Norretranders 1999). Esto no solo exige mucha capacidad de procesamiento al sistema nervioso central y, por consiguiente, a los receptores NMDA, sino que también requiere de mucha energía. El magnesio es necesario para fabricar ATP, la energía de las células del cuerpo, así que es imprescindible ya solo por este motivo.

 

Si hay poco magnesio en el cerebro y mucho glutamato, que con frecuencia es añadido a la comida procesada como potenciador del sabor, las probabilidades de sufrir enfermedades neurológicas parecen ser mayores: se trata de una combinación negativa de un exceso de sustancia estimulante y un déficit de sustancia inhibidora. Además de suplementación específica para restablecer el equilibrio entre estas sustancias, también se pueden emplear bien intervenciones del estilo de vida como refuerzo. Piénsese, por ejemplo, en reducir y evitar el estrés, proporcionar suficiente relajación, tanto en el trabajo (pausas) como en casa, hacer suficiente ejercicio y limitar el consumo, entre otros, de pasteles, dulces, aperitivos salados, sustitutos de la sal con glutamato y los aditivos del E-620 al E-625. El número E o su correspondiente nombre aparece indicado en la etiqueta cuando está añadido a un producto.

 

Síntomas de falta de magnesio

A modo preventivo y cuando hay síntomas de déficit de magnesio puede ser aconsejable emplear suplementación. Síntomas de carencia de magnesio pueden ser:

•             Temblores y calambres

•             Convulsiones

•             Problemas mentales, apatía, delirio

•             Osteoporosis

•             Fatiga y debilidad muscular

•             Hipertensión

•             Síntomas asmáticos

•             Ritmo cardiaco irregular

 

Si se decide por la suplementación con magnesio, fíjese en que esté en una forma que se absorba bien. En breve le hablaremos más sobre el tema, así que esté atento a nuestro próximo boletín.

 

GABA y taurina

También puede ser útil prescribir temporalmente suplementos de GABA. Cuando hay hiperactividad en las neuronas, el GABA garantiza el equilibrio natural inhibiendo su actividad. Puede obtener más información sobre este neurotransmisor en la monografía sobre el GABA. La taurina está estructuralmente relacionada con el neurotransmisor inhibitorio GABA, y también ejerce un efecto antagonista sobre él. Además, contrarresta el ácido glutámico, que es excitante.

 

Por último

El receptor NMDA tiene un papel importante en el desarrollo del cerebro y en los procesos de aprendizaje y memoria, y en situaciones patológicas puede contribuir a la neurodegeneración. El magnesio es un antagonista del receptor NMDA al bloquear su canal iónico, con el resultado de una ausencia de transducción de señal a través de este receptor. Junto con la glicina, la taurina, el glutamato y el GABA, hace que el receptor NMDA funcione correctamente y, así, mantiene la buena comunicación entre neuronas y hace que los procesos cerebrales funcionen bien. Una suficiente relajación, ejercicio, limitación de glutamato y una alimentación variada, dado el caso, acompañados de suplementación con magnesio en combinación con glicina y taurina, pueden contribuir al funcionamiento normal del receptor NMDA.

 

Fuentes

[1] Adam-Vizi (2010). Calcium and Mitochondrial Reactive Oxygen Species Generation: How to Read the Facts. J Alzheimers Dis. 2010; 20(Suppl 2): S413–S426. doi: 10.3233/JAD-2010-100465

[2] Beecham (2015). The Possible Link between Autism and Glyphosate Acting as Glycine Mimetic - A Review of Evidence from the Literature with Analysis. J Mol Genet Med 2015, 9:4 doi.org/10.4172/1747-0862.1000187

[3] Chan et al (2013). Direct interaction of taurine with the NMDA glutamate receptor subtype via multiple mechanisms. Adv Exp Med Biol. 2013;775:45-52. doi: 10.1007/978-1-4614-6130-2_4.

[4] Chan (2014). Glutamate receptor antagonists in the management of migraine. Drugs. 2014

Jul;74(11):1165-76. doi: 10.1007/s40265-014-0262-0.

[5] Chan et al (2014). Modes of direct modulation by taurine of the glutamate NMDA receptor in rat cortex. Eur J Pharmacol. 2014 Apr 5;728:167-75. doi: 10.1016/j.ejphar.2014.01.025. Epub 2014 Jan 28.

[6] Choi (1988). Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system. Neuron. 1988;1:623–634.

[7] Dhandapani (2008). Randomized controlled trial of magnesium sulphate in severe closed traumatic brain injury. Indian J Neurotrauma 5: 27–33, 2008.

[8] Furukawa, H., Singh, S. K., Mancusso, R., & Gouaux, E. (2005). Subunit arrangement and function in NMDA receptors. Nature, 438(7065), 185–192.

[9] Monaghan (2009). Pharmacology of NMDA Receptors. In: Van Dongen AM, editor. Biology of the NMDA Receptor. Boca Raton (FL): CRC Press/Taylor & Francis; 2009. Chapter 12.

[10] Newcomer, J. W., Farber, N. B., & Olney, J. W. (2000). NMDA receptor function, memory, and brain aging. Dialogues in clinical neuroscience, 2(3), 219–232.

[11] Norretranders (1999). The User Illusion. Cutting Consciousness Down to Size. Tor Norretranders (Author) ISBN: 0-14-023012-2. p.143

[12] Pellicer et al (2007). Taurine in the anterior cingulate cortex diminishes neuropathic nociception: a possible interaction with the glycine(A) receptor. Eur J Pain. 2007 May;11(4):444-51. Epub 2006 Aug 2.

[13] Song et al (2015). Interaction between taurine and GABA(A)/glycine receptors in neurons of the rat anteroventral cochlear nucleus. Brain Res. 2012 Sep 7;1472:1-10. doi: 10.1016/j.brainres.2012.07.001. Epub 2012 Jul 13.

[14] Vullhorst et al (2015). A negative feedback loop controls NMDA receptor function in cortical interneurons via neuregulin 2/ErbB4 signalling. Nature communications, 6, 7222. doi:10.1038/ncomms8222

[15] Wang (2018). Role of glutamate and NMDA receptors in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2017; 57(4): 1041–1048. doi: 10.3233/JAD-160763h

[16] Wenwen et al. (2019). The Effect of Magnesium Deficiency on Neurological Disorders: A Narrative Review Article. Iran J Public Health. 48(3):379-387.

[17] Zhang (2016). Dysfunction of NMDA receptors in Alzheimer’s disease. Neurological Sciences. July 2016, Volume 37, Issue 7,  pp 1039–1047

[18] Zoutewelle (2017). NMDA en glutamaat. Brandgevaar? Of toch niet? Voedingsgeneeskunde 18(4) 52-53.