Vitamina K (K1 y K2)

La vitamina K es una vitamina soluble en grasa, esencial para el funcionamiento óptimo del cuerpo. Durante mucho tiempo se pensó que la vitamina K sólo era importante para la coagulación de la sangre, pero con el descubrimiento de otras isoformas de la vitamina K salieron a la luz otras funciones. Por ejemplo, la vitamina K activa la formación de proteínas que se fijan con fuerza al calcio y que contribuyen a la coagulación normal de la sangre, pero también al mantenimiento de huesos normales y vasos sanguíneos saludables. La vitamina K1 (filoquinona) es, con diferencia, la forma dominante de vitamina K en los alimentos: se encuentra principalmente en las verduras de hoja verde. Sin embargo, es relativamente difícil de absorber. La vitamina K2 (menaquinona) la sintetizan las bacterias y se encuentra esencialmente en alimentos en los que las bacterias forman parte del proceso de producción, como el natto (plato de soja de Japón), la carne y los productos lácteos, como los quesos duros. Las deficiencias de vitamina K son comunes y pueden ser causadas por una ingesta inadecuada, una producción inadecuada o por la interrupción del reciclaje de la vitamina K. A corto plazo, se pueden producir trastornos en la coagulación, como hemorragias prolongadas, moretones y hemorragias nasales. A largo plazo, una deficiencia puede desencadenar problemas en la pared vascular y provocar osteoporosis. Se aconseja vitamina K adicional para los recién nacidos, y también puede ser eficaz en niños y adolescentes en crecimiento, ancianos, osteoporosis, fracturas óseas, enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus, obesidad, enfermedad renal crónica, enfermedad inflamatoria intestinal, trastornos neurológicos y COVID-19. Un volumen óptimo de vitamina K1 y K2 es esencial para mantener nuestros procesos fisiológicos, como la coagulación de la sangre, el metabolismo óseo y la biología de la pared vascular, así como para prevenir enfermedades.

Tanto la vitamina K1 como la K2 actúan como cofactores de la enzima gamma-glutamil carboxilasa, que durante la síntesis de las proteínas convierte el ácido glutámico (Glu) en ácido gamma-carboxilo-glutámico (Gla) en algunas proteínas. Al introducir grupos de Gla en las proteínas dependientes de la vitamina K, las proteínas obtienen la capacidad de ejercer su actividad biológica. Las glu-proteínas sub-carboxiladas están inactivas. Las proteínas de dominio Gla se adhieren con fuerza al calcio, lo que les permite unirse a una matriz que contiene calcio (hueso) y a las membranas fosfolípidas negativas de las plaquetas. La vitamina K es, por tanto, indispensable para la correcta formación de los huesos y la cascada de coagulación sanguínea.

Las proteínas Gla dependientes de la vitamina K más importantes son:
- Los factores de coagulación II (protrombina), VII, IX y X y las proteínas anticoagulantes C, S y Z, todas ellas fabricadas en el hígado.
- La osteocalcina, una proteína producida principalmente en los osteoblastos. La osteocalcina carboxilada es la proteína más importante (después del colágeno) que se incorpora a la matriz ósea durante la producción de huesos, por lo que es esencial para unos huesos y dientes fuertes. Una pequeña parte termina en la circulación.
- MGP (proteína de la matriz de Gla), una proteína hecha de tejidos blandos como cartílago, vasos sanguíneos, riñones, pulmones y bazo. Al unirse al calcio, el MGP ayuda a mantener la pared vascular, el cartílago de la articulación y otros tejidos blandos del cuerpo flexibles y elásticos.

El Gas6 (proteína del gen 6 de detención específica del crecimiento) es una proteína dependiente de la vitamina K que es producida por los leucocitos y las células endoteliales como respuesta al daño (Tjwa, 2008). El Gas6 regula procesos celulares como la división celular, la diferenciación celular y la migración celular, y protege a las células contra la apoptosis. Está involucrado en procesos inflamatorios y de reparación (Silaghi, 2019).

La proteína rica en Gla (GRP), una proteína implicada en la inhibición de las calcificaciones articulares y cardiovasculares, se encuentra principalmente en la piel, los huesos, la pared vascular y el cartílago, donde actúa como inhibidor de la calcificación (Viegas, 2015).

La vitamina K1 interviene principalmente en el hígado, con la activación de las proteínas de coagulación y los anticoagulantes.

La vitamina K2 es más circulatoria y actúa principalmente fuera del hígado en la activación de las proteínas dependientes de la vitamina K extrahepática, la osteocalcina y la MGP. Junto con la vitamina D, la vitamina K2 es importante para la formación de los huesos. La vitamina D estimula la síntesis de la osteocalcina y aumenta la disponibilidad del calcio. La vitamina K2 asegura seguidamente la carbocilación (activación) de la osteocalcina, después de lo cual puede unirse a la hidroxiapatita para su depósito en el tejido óseo. La vitamina K2 no solo mejora la calidad de los huesos al activar la osteocalcina, sino que también estimula la formación de osteoblastos (formadores de huesos) e inhibe la formación de osteoclastos (rompedores de huesos) al suprimir la activación del factor nuclear kappa-B (NF-?B) (Yamaguchi, 2011). NF-?B es un complejo de proteínas que regula la transcripción del ADN, la producción de citoquinas y la supervivencia de las células. Desempeña un papel importante en la regulación de la respuesta inmunológica a la infección. El aumento de la expresión de NF-?B se asocia con enfermedades inflamatorias (crónicas), enfermedades autoinmunes y cáncer (Park, 2016).

En los últimos años se ha averiguado mucho sobre el papel de la vitamina K2 en la biología de la pared vascular. En los tejidos blandos, la MGP dependiente de la vitamina K es necesaria para una calidad óptima de la elastina y el colágeno. La vitamina K funciona en esto sinérgicamente con la vitamina D, que estimula la producción de la PGM. Además, la vitamina K se ocupa de activar la PGM (Van Ballegooijen, 2017; Kidd, 2010). La PGM activada une al calcio, lo que inhibe la deposición del calcio en los vasos sanguíneos y los tejidos blandos. Un estudio de suplementación de vitamina K2 muestra que la vitamina K2 (MK-7) puede prevenir la calcificación vascular, pero también puede restaurar la elasticidad de los vasos sanguíneos endurecidos (Knapen, 2015). Además de activar la MGP, la vitamina K2 puede mantener los vasos sanguíneos sanos reduciendo los niveles de colesterol e inhibiendo la formación de placa a través del Gas6 (Van der Meer, 2014).

En un estudio se describe que la osteocalcina es capaz de regular el metabolismo energético del cuerpo aumentando la secreción de insulina de las células beta en el páncreas y aumentando la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos (Lin, 2018). También es posible que la vitamina K afecte directamente a la sensibilidad a la insulina y al estado glicémico a través de un efecto antiinflamatorio (Ho, 2020). La osteocalcina parece tener una función causal en la reducción del riesgo de diabetes y enfermedades cardiovasculares, pero todavía faltan buenos estudios experimentales.

La vitamina K participa en la regulación de la hemostasia y los procesos inflamatorios a través de la activación de los receptores de tirosina cinasa (TAM) por medio del Gas6 (Van der Meer, 2014). Además, produce un efecto antiinflamatorio al antagonizar la señalización del NF-?B (Shioi, 2020).

Las proteínas Gla dependientes de la vitamina K, Gas6 y la proteína S, parecen estar vinculadas al cerebro. Aunque no están directamente asociadas con la cognición, su papel en la señalización celular en las neuronas (tanto en el Gas6 como en la proteína S), las células de la glía (Gas6) y la actividad antitrombótica (proteína S) puede influir en los procesos cognitivos. La vitamina K también interviene en la síntesis de un grupo de lípidos complejos (de membrana), también llamados esfingolípidos. El metabolismo inusual de los esfingolípidos influye probablemente en la patogénesis de las enfermedades relacionadas con la edad, como las enfermedades neurodegenerativas, las enfermedades cardiovasculares y la diabetes (Ferland, 2012).

Además, los estudios sugieren que la vitamina K actúa como antioxidante. La vitamina K es capaz de proteger las membranas celulares contra la peroxidación de lípidos, un proceso que puede desembocar en daño celular. Tanto la vitamina K1 como la K2 previenen el estrés oxidativo en las neuronas y los oligodendrocitos (un tipo de células de la glía) (Halder, 2019).

La vitamina K natural se presenta en 2 formas: vitamina K1 (filoquinona) y vitamina K2 (menaquinona, abreviada como MK) (Halder, 2019). La vitamina K1 es, con mucho, la forma dominante de vitamina K en la dieta. Se da principalmente en las verduras de hoja verde como las espinacas, el brócoli, el perejil, la lechuga y el repollo, así como en el té verde y las algas. En las verduras de hoja está muy estrechamente ligada a la clorofila. El cuerpo solo puede liberar una pequeña parte de la planta, lo que hace que la vitamina K1 sea relativamente indigerible.

La vitamina K2 es sintetizada por las bacterias y se encuentra principalmente en los alimentos donde las bacterias forman parte del proceso de producción (Beulens, 2013). Las principales fuentes de vitamina K2 son los productos fermentados como el natto (plato japonés compuesto por frijoles de soja fermentados con Bacillus subtilis), la carne y los productos lácteos como los quesos duros. Hay varias formas MK de vitamina K2, las más conocidas son MK4 y MK7. Las diferentes formas de MK se distinguen entre sí por la longitud de la cadena lateral. La forma más natural y efectiva es la MK-7, que se produce por fermentación. La vitamina K2 (MK-7) tiene una biodisponibilidad mucho mayor que la vitamina K1 y que otras formas de K2 (como MK-4, MK-6 y MK-9).

Hasta cierto punto, la vitamina K2 es producida por nuestras bacterias intestinales E. Coli y Bacteroides fragilis en el íleon (intestino delgado) y el colon (intestino grueso) (Ramotar, 1984). Sin embargo, es de suponer que incluso pequeñas cantidades de vitamina K2 producidas por las bacterias intestinales pueden tener un impacto significativo en la salud. La diversidad de la microbiota intestinal también es importante a este respecto (Altves, 2020). Un estudio con pacientes con la enfermedad de Crohn apunta a que la disminución de la diversidad de la microbiota intestinal puede provocar una disminución de la producción de vitamina K (Wagatsuma, 2019).

La vitamina K es absorbida por los enterocitos en el intestino delgado en un 20-60 % mediante sales biliares y luego se empaqueta en quilomicrones capaces de transportar las grasas desde el intestino a través de la linfa y la sangre al resto del cuerpo. El quilomicroneno es absorbido por el hígado. Tanto la vitamina K1 como la K2 llegan bien al hígado. La vitamina K1 se acumula en gran medida en el hígado, mientras que la vitamina K2 se pone en circulación donde está disponible para ser absorbida por los tejidos extrahepáticos como los huesos y los vasos sanguíneos.

Las diferencias estructurales entre la vitamina K1 y K2 afectan al grado de absorción y captación por parte del tejido objetivo (Halder, 2019). La vitamina K2 (MK7) se absorbe de la manera más eficiente y tiene la mayor biodisponibilidad. Tanto la vitamina K1 como la MK7 se absorben en las dos horas siguientes a su ingesta, pero la concentración sérica postprandial (después de las comidas) parece ser 10 veces mayor para la vitamina K2 (MK7) que para la vitamina K1. La vitamina K2 generalmente tiene una vida media más larga en la circulación en comparación con la vitamina K1, lo que la hace más disponible para su absorción en los tejidos extrahepáticos (Halder, 2019).

Aunque la vitamina K es una vitamina soluble en grasa, su almacenamiento en nuestro cuerpo es bastante limitado. La vitamina K se excreta a través de la orina o las heces, dependiendo de la cantidad presente en la dieta (Natural Medicines).

La vitamina K tiene propiedades lipofílicas y se acumula en el tejido graso. Por lo tanto, las personas con un mayor porcentaje de grasa (obesidad) pueden tener un mayor riesgo de sufrir una deficiencia funcional de vitamina K (Shea, 2010).

No almacenamos mucha vitamina K en nuestro cuerpo y, por lo tanto, la ingesta diaria a través de los alimentos es importante. La ingesta de alimentos ricos en vitamina K y un funcionamiento óptimo del sistema intestinal y la microbiota intestinal son factores importantes para lograrlo.

Necesidad de vitamina K

La vitamina K es indispensable para la coagulación de la sangre y la salud de los huesos: de ahí la gran importancia de tener un nivel lo suficientemente alto. Posiblemente  desempeñara un papel en el desarrollo de los vertebrados a principios de la evolución. La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) ha establecido la ingesta adecuada de vitamina K1 para los adultos en 70 microgramos por día (EFSA, 2017). Sin embargo, esta cifra está basada en la función de la vitamina K para una coagulación óptima, sin tener en consideración otras funciones. Según un análisis realizado durante el período 2007-2012 por el RIVM (Instituto Nacional holandés de Salud Pública y Medio Ambiente), la mediana de la ingesta de vitamina K era de 100 mcg diarios en el caso de los hombres adultos y de 117 mcg diarios en el de las mujeres. En el caso de los niños, el valor de la mediana era algo inferior: 62 mcg diarios en el de las niñas y 72 mcg diarios en el de los niños (RIVM, 2016). Estos datos se corresponden con una ingesta adecuada. Sin embargo, se estima que, en el caso de adultos sanos, la ingesta necesaria de vitamina K (K1 y K2) para una activación extrahepática máxima de las proteínas dependientes de dicha vitamina es de >500 mcg diarios (Linus Pauling Institute, 2014). Esto significa que la mayoría de las personas ingieren poca vitamina K y aumentar su ingesta les beneficiaría.

Déficits de vitamina K

El déficit de vitamina K puede estar provocado por deficiencias en su ingesta (Riphagen, 2017), en su producción (Ramotar, 1984) o por alteraciones en su reciclado (Kaesler, 2014). Las vitaminas K1 y K2 se utilizan principalmente para carboxilar factores de coagulación en el hígado. Puede ocurrir que este proceso transcurra con normalidad pero no queda suficiente vitamina K para activar las proteínas dependientes de esta vitamina (como la osteocalcina y la MGP) en los tejidos extrahepáticos (Theuwissen, 2012). Se ha observado una relación entre el aumento de la concentración sérica de proteínas dependientes de la vitamina K infracarboxiladas y el déficit subclínico de vitamina K. Este déficit de vitamina K no presenta síntomas clínicos agudos, pero está probablemente involucrado en varias afecciones crónicas.

Según una investigación reciente, hasta una de cada tres personas presentaría deficiencia de vitamina K (Riphagen, 2017). La prevalencia de la insuficiencia de vitamina K era aún mayor (48 %) en los ancianos y en los pacientes con enfermedades crónicas como diabetes mellitus tipo 2, hipertensión, enfermedades renales y dolencias cardiovasculares. En esta investigación se utilizó el valor plasmático de MGP infracarboxilada (dp-ucMGP) como indicador de deficiencia de vitamina K, considerándose un valor >500 pmol/l de dp-ucMGP indicativo de déficit de vitamina K. Cuanto menor es la cantidad de vitamina K, menor es la cantidad de MGP que puede activarse.

Los problemas relacionados con la coagulación, tales como un mayor tiempo de sangrado, las hemorragias espontáneas, los hematomas, las hemorragias nasales, la menorragia y la hematuria se manifiestan como síntomas de déficit de vitamina K. A largo plazo puede producirse disminución de la elasticidad de los vasos sanguíneos y osteoporosis (a este respecto puede también consultarse la sección VIII Aplicaciones).

Los recién nacidos, las personas que sufren síndrome de malabsorción o afecciones crónicas y las personas que toman determinados medicamentos (por ejemplo, antibióticos de uso prolongado o anticoagulantes que actúan como antagonistas de la vitamina K) son grupos vulnerables que corren riesgo de desarrollar déficits de vitamina K. Un estatus de vitamina K bajo se relaciona con pérdida de masa ósea y mayor riesgo de sufrir fracturas, especialmente en mujeres posmenopáusicas (Schwalfenberg, 2017).

Cuando la ingesta y la producción de vitamina K son deficientes, el uso de suplementos puede ser la solución. Tanto la vitamina K1 como la vitamina K2 parecen ser indispensables para el organismo y desempeñan distintas funciones (Halder, 2019).

Un suplemento que contenga tanto vitamina K1 como vitamina K2 parece ser el más adecuado para complementar la dieta. La forma más fácil de absorber y con mayor actividad biológica de la vitamina K2 es la menaquinona 7 (MK-7). La vitamina D3 también puede contribuir al efecto de los suplementos de vitaminas K1 y K2 al favorecer la absorción de calcio y ayudar así a que la vitamina K2 fortalezca los huesos. La absorción de la vitamina K se fomenta tomando el suplemento durante o inmediatamente después de una comida alta en grasas.

Los suplementos de vitamina K pueden utilizarse para prevenir o para tratar el déficit de vitamina K. A continuación se explican con mayor profundidad las aplicaciones específicas de los suplementos de vitamina K junto con su base científica.

Uso preventivo de suplementos en recién nacidos

Los bebés recién nacidos pueden presentar déficit de vitamina K, pues no consumen lo suficiente durante la gestación. La vitamina K no puede llegar al feto a través de la placenta, por lo que el niño no tiene opción de almacenarla. Además, la microbiota intestinal de los bebés es insuficiente para que puedan producir vitamina K en cantidades suficientes por sí mismos. Los recién nacidos corren el riesgo de sufrir hemorragias graves y, por esa razón, poco después de nacer se les administra una dosis de 100 mcg por vía oral. Si el niño se alimenta de leche materna, se aconseja administrarle diariamente 150 mcg de vitamina K1 en forma de gotas desde la primera hasta la decimosegunda semana de vida. La leche de fórmula ya contiene suficiente vitamina K (Voedingscentrum).

Niños y adolescentes en edad de crecimiento

Los niveles séricos de osteocalcina infracarboxilada (ucOC) y la razón entre ucOC y cOC de muchos niños europeos sanos con edades comprendidas entre los seis y los dieciocho años son superiores a los de los adultos, sobre todo durante las etapas de mayor crecimiento (van Summeren, 2007). Esto implica que su nivel de vitamina K sea insuficiente. En un estudio neerlandés controlado por placebo en el que participaron 55 niños prepúberes sanos, la administración de suplementos de vitamina K2 (45 mcg diarios de MK-7 durante ocho semanas) tuvo como resultado una mejora significativa de la razón entre ucOC y cOC y el nivel de vitamina K (van Summeren, 2009). En niñas sanas de entre once y doce años se ha observado una relación entre la mejora del nivel de vitamina K y una mayor densidad mineral ósea (O'Connor, 2007). En un estudio observacional en el que participaron más de 300 niños prepúberes sanos (edad media 11,2 años), la mejora del nivel de vitamina K durante un periodo de dos años tuvo como resultado un aumento significativamente superior de la masa ósea y del contenido mineral óseo total (van Summeren, 2008). Hasta que se alcanza el pico de masa ósea o cantidad máxima de hueso, cosa que ocurre alrededor de los treinta años de edad, la formación ósea es superior a la pérdida. A partir de ese momento, la masa ósea va disminuyendo de manera gradual. Un pico de masa ósea elevado disminuye el riesgo de sufrir fracturas y osteoporosis en el futuro. Un nivel de vitamina K óptimo durante el crecimiento puede contribuir significativamente a ello. Estudios recientes señalan que, además de la vitamina K, la vitamina D, el calcio, un estilo de vida activo y una alimentación saludable también contribuyen a la salud de los huesos y a evitar las llamadas fracturas de baja energía en niños y adolescentes en edad de crecimiento (Popko, 2018).

Personas mayores

Las personas de la tercera edad suelen necesitar más vitamina K, debido a la resorción ósea acelerada para prevenir fracturas óseas (Finnes, 2016). Un estudio japonés efectuado en hombres de 65 años o más, revela que tomar más vitamina K2 de los alimentos (principalmente natto) está relacionado con una densidad mineral ósea considerablemente mayor y un menor nivel de osteocalcina infracarboxilada (Fujita, 2012).

Además, los problemas que surgen con el envejecimiento se asientan probablemente en el principio de la teoría del triaje (McCann, 2009). Esta teoría se basa en una investigación in vivo con animales de laboratorio en la que los investigadores pudieron desactivar varios sistemas enzimáticos dependientes de la vitamina K. Cinco proteínas dependientes de la vitamina K, implicadas en la coagulación de la sangre, resultaron ser esenciales para poder sobrevivir. Si se desconectaban otras proteínas dependientes de la vitamina K (entre ellas la osteocalcina y la PGM), los animales de laboratorio contraían afecciones crónicas tales como calcificación vascular, osteoporosis y dolencias renales. Si hay escasez, el organismo posiblemente da prioridad a procesos que son importantes a corto plazo a expensas de procesos que protegen la salud a largo plazo (McCann, 2009).

Osteoporosis y fracturas óseas (prevención)

Especialmente en las mujeres posmenopáusicas, una elevada forma infracarboxilada de osteocalcina es asociada con la osteoporosis (reducción de la densidad mineral ósea y alteración de la microarquitectura ósea) y con un mayor riesgo de fracturas (de cadera) (Schwalfenberg, 2017). Es más, la concentración de osteocalcina infracarboxilada también parece guardar una relación inversamente proporcional con la densidad mineral ósea en mujeres jóvenes y sanas (Kim, 2010).

Varios estudios de intervención muestran que suplementar con vitamina K puede mejorar la calidad de los huesos. Un estudio controlado por placebo y realizado durante 3 años sobre 244 mujeres posmenopáusicas sanas mostró que suplementar con vitamina K2 (MK-7, 180 mcg al día) eleva el nivel de vitamina K del suero y contrarresta la disminución de densidad mineral ósea relacionada con la edad (Knapen, 2013). El riesgo de que las mujeres posmenopáusicas sufran al menos una fractura durante su vida se redujo un 25 % con el consumo diario de 800 UI de vitamina D, 45 mcg de vitamina K2 y 1200 mg de calcio (Gajic-Veljanoski, 2012).

Varios estudios científicos subrayan la importancia de suplementar con vitamina K y vitamina D para conseguir una densidad mineral ósea óptima y reducir el riesgo de fracturas de huesos (Van Ballegooijen, 2017; Je, 2011). Y es que la vitamina D estimula la síntesis de la osteocalcina, y a continuación, la vitamina K2 se ocupa de incorporar la osteocalcina a la matriz ósea.

Enfermedades cardiovasculares (prevención)

La calcificación vascular es un proceso activo que provoca enfermedades cardiovasculares. La forma carboxilada de la proteína dependiente de la vitamina K MGP se une al calcio y evita que las fibras de elastina y de colágeno de la pared vascular se calcifiquen. MGP es el inhibidor natural de la calcificación más potente presente en el organismo humano. El déficit de vitamina K2 provoca un aumento de la concentración sérica de MGP infracarboxilada (dp-ucMGP), que es inactiva, y se asocia con un mayor riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares (Roumeliotis, 2019).

Según un amplio estudio de cohorte en el que se realizó un seguimiento a 16.057 mujeres posmenopáusicas a lo largo de ocho años, existe una relación significativa entre la ingesta de vitamina K2 (fundamentalmente MK-7, MK-8 y MK-9) y la probabilidad de desarrollar una cardiopatía coronaria. El riesgo de desarrollar una cardiopatía coronaria disminuyó en un 9% con la ingesta de 10 mcg diarios de vitamina K2 (Gast, 2009). No parece existir ninguna relación entre la vitamina K1 y las cardiopatías coronarias.

Un estudio de intervención en el que participaron 244 mujeres posmenopáusicas mostró que, en contraste con lo que ocurría en el caso del placebo, el uso de suplementos de vitamina K2 (180 mcg diarios de MK-7 durante tres años) estaba asociado con una reducción de la dp-ucMGP del 50% y con la mejora de la elasticidad de los vasos sanguíneos endurecidos (Knapen, 2015). Esto implica la existencia de una relación causal entre la vitamina K y las enfermedades cardiovasculares (Roumeliotis, 2019). Por lo que respecta a la aparición de enfermedades cardiovasculares, la vitamina K2 parece ser más efectiva y beneficiosa que la vitamina K1.

Además de la vitamina K, tener un buen nivel de vitamina D es fundamental para mantener la elasticidad de los vasos sanguíneos y prevenir la calcificación vascular. Los dos factores juntos activan la PGM que se forma en la pared vascular, lo que previene la deposición de calcio y la formación de placa (Kidd, 2010). Ambas vitaminas son necesarias para un funcionamiento óptimo de la PGM en la pared vascular (Tsugawa, 2015; Van Ballegooijen, 2017).

Además, un estudio reciente con >4500 participantes (promedio de edad 52,6 años), a quienes se hizo un seguimiento durante 14 años, muestra que el nivel de vitamina D y K bajo está relacionado con un mayor riesgo de muerte general y, posiblemente, con un mayor riesgo de muerte por enfermedades cardiovasculares (Van Ballegooijen, 2020). Un efecto como ese también se observó en un grupo de edad avanzada (promedio de 70 años) al que hizo un seguimiento durante 17 años; la combinación de un bajo nivel de vitamina D y K se vio relacionada con un riesgo de muerte y de anomalías cardiovasculares un 64 % mayor (Dal Canto, 2020).

Diabetes mellitus y obesidad

La vitamina K es responsable de la activación (por carboxilación) de la osteocalcina. Además de desempeñar un papel en la estructura ósea, es posible que la osteocalcina también contribuya a regular los niveles de glucosa en sangre al mejorar la sensibilidad a la insulina y la producción de la misma.

Los pacientes con diabetes mellitus parecen beneficiarse del uso de suplementos de vitamina K (Li, 2018). Un gran estudio prospectivo realizado en más de 30 000 hombres y mujeres holandeses adultos muestra que tanto la ingesta de vitamina K1 como la de K2 contribuyen a reducir el riesgo de diabetes. Una ingesta de 10 mcg de vitamina K2 extra por día reduce el riesgo de diabetes en un 7 % (Beulens, 2010). La vitamina K2 activa la osteocalcina, que ha demostrado in vitro promover en el páncreas la proliferación de células beta que participan en la producción de insulina (Hussein, 2018). Suplementar con vitamina D (1000 UI), que estimula la producción de osteocalcina, genera ahí un efecto aditivo y, junto con el suplemento de vitamina K2 (100 mcg), mejora la sensibilidad a la insulina, según un estudio reciente efectuado en 40 pacientes de diabetes tipo 2 (Aguayo-Ruiz, 2020). La adiponectina, una hormona producida por las células grasas, también aumenta después de suplementar con vitamina K, lo que mejora la sensibilidad a la insulina. Aunque todavía se está investigando cómo funciona exactamente, se presupone que la osteocalcina, junto con la leptina y la adiponectina, participan en el metabolismo de la glucosa (Li, 2018). De un estudio aleatorio controlado por placebo con pacientes diabéticos con sobrepeso se desprende asimismo que la vitamina K puede tener efectos beneficiosos sobre las paredes vasculares. La co-suplementación con vitamina K (MK-7), vitamina D y calcio condujo a la reducción del grosor de las paredes vasculares y mejoró el estado metabólico de pacientes diabéticos que ya habían presentado un engrosamiento de la íntima media de la carótida (medida de aterosclerosis) (Asemi, 2016).

La obesidad se ha asociado con bajos niveles de vitamina K. Las personas obesas con muchos adipocitos almacenan vitamina K en sus células grasas, lo que reduce su biodisponibilidad (Shea, 2010). La vitamina K funcional parece ser importante para la inhibición de la adipogénesis, es decir, la formación de células grasas (Takeuchi, 2000). En un estudio reciente realizado en 214 mujeres posmenopáusicas sanas, la suplementación con vitamina K2 (180 mcg diarios, durante 3 años) provocó un aumento de la adiponectina (que tiene un efecto protector) y una disminución del peso y de la grasa abdominal y visceral (Knapen, 2018).

Enfermedades renales crónicas

Los pacientes con enfermedades renales crónicas tienen mayor riesgo de sufrir calcificaciones en la pared vascular y enfermedades relacionadas, posiblemente debido al aumento de los valores de dp-ucMGP (Kurnatowska, 2016). Se cree que la escasez de vitamina K es la causante de las calcificaciones y de la formación de cálculos en los riñones, lo que provoca una disminución de la función renal (Shilaghi, 2019).

Suplementar con vitamina K en personas con enfermedades renales crónicas que se someten a hemodiálisis puede mejorar la función renal. La administración de 360 mcg, 720 mcg o 1080 mcg MK-7 (3 veces a la semana durante 8 semanas) dio lugar a una disminución, según dosis, de los niveles de dp-ucMGP: 17 %, 33 % y 46 % respectivamente (Caluwé, 2014). Otro estudio en pacientes de hemodiálisis mostró una disminución de dp-ucMGP de 77 % y 93 % después de suplementar MK-7 con 135 mcg y 360 mcg respectivamente (diariamente durante 6 semanas) (Westenfeld, 2012). Mediante estudios experimentales se tendrá que demostrar que la suplementación con vitamina K2 en los pacientes de hemodiálisis provoca a una disminución significativa de las calcificaciones en los vasos sanguíneos. Igualmente, en la población general la suplementación con vitamina K2 puede contribuir a mejorar la función renal al favorecer la tasa de filtración glomerular (Wei, 2016).

Enfermedades inflamatorias del intestino

Las personas con enfermedades inflamatorias intestinales crónicas padecen posiblemente de una alteración en la absorción de la vitamina K (Wagatsuma, 2019). Esta deficiencia de vitamina K puede ser la causa de una mayor probabilidad de presentar osteopenia (reducción de la densidad mineral ósea) y, más tarde, osteoporosis. Un estudio científico muestra que, en comparación con controles sanos y pacientes con colitis ulcerosa, los pacientes con la enfermedad de Crohn tenían un nivel sérico considerablemente más alto de osteocalcina subcarboxilada, lo que implica una deficiencia de vitamina K (Nakajima, 2011). Los estudios experimentales realizados aún no han demostrado los efectos de la vitamina K.

Trastornos neurológicos

La vitamina K parece influir sobre el funcionamiento del cerebro a través de las proteínas Gla Gas6 (que regula el crecimiento y la apoptosis de las células) y la proteína S (que protege la barrera hematoencefálica) y a través de la síntesis de esfingolípidos (importantes componentes de la mielina y las membranas plasmáticas neuronales) (Ferland, 2012). Puede que la vitamina K proteja las neuronas: se ha estudiado en este contexto en pacientes con esclerosis múltiple (EM). Los pacientes de EM tenían valores de vitamina K2 significativamente más bajos que los controles. Además, un bajo valor de vitamina K2 se asoció con un aumento de los espasmos neurológicos y daño a los nervios ópticos (Lasemi, 2018).

La deficiencia de vitamina K puede contribuir a la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia (Alisi, 2019). Los estudios experimentales realizados aún no han demostrado los efectos de la vitamina K.

Coronavirus y COVID-19

En el pasado se ha hallado, en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), una relación entre la escasez de vitamina K y el aumento de la degradación de la elastina (Piscaer, 2019). Recientemente, los investigadores han demostrado que los pacientes gravemente enfermos de COVID-19 o los pacientes fallecidos por esta causa tenían una deficiencia de vitamina K mucho mayor que los que habían pasado la enfermedad de forma más leve o que personas sanas (Dofferhoff, 2020). Una gran proporción de los pacientes graves de COVID-19 presentaban afecciones previas, como diabetes u obesidad. La obesidad se ha asociado con bajos niveles de vitamina K. Las personas obesas con altos niveles de adipocitos almacenan vitamina K en sus células grasas, lo que reduce su biodisponibilidad (Shea, 2010). Los investigadores explican que la COVID-19 causa una enorme inflamación en los pulmones, lo que daña las fibras elásticas implicadas en la respiración. En este caso, el cuerpo reacciona tratando de crear una proteína MGP que proteja mejor a esas fibras, pero necesita vitamina K adicional para la activación de MGP. Los niveles bajos de vitamina K y los valores altos de PGM (dp ucMGP) infracarboxilada (inactiva) en pacientes de COVID se correspondieron con una elevada degradación de elastina y calcificaciones vasculares (Dofferhoff, 2020). Por lo tanto, alguien con una deficiencia de vitamina K corre mayor riesgo de sufrir complicaciones pulmonares (Janssen, 2020).

En contraste con una elevada PGM inactiva, los pacientes de COVID-19 presentan niveles normales del factor de coagulación II activado. Esto concuerda con observaciones anteriores en las que la vitamina K se transporta preferentemente al hígado para que se activen los factores procoagulantes (teoría del triaje). Los investigadores esperan, por otro lado, que la activación de la proteína S dependiente de la vitamina K, que en un 50 % es producida fuera del hígado por células endoteliales, se retrase. lo cual puede aumentar el riesgo de que se creen coágulos de sangre. El virus de COVID-19 causa problemas de coagulación sanguínea y embolias pulmonares en muchos pacientes (Janssen, 2020). Anteriormente, un nivel de vitamina K bajo ya se relacionaba con la coagulopatía (Alperin, 1987). Por eso, se supone que el agotamiento de la vitamina K inducido por la neumonía conlleva disminución de proteína S y de PGM activada, empeoramiento del daño pulmonar y aparición de coagulopatía (Janssen, 2020). Sin embargo, hace falta una investigación detallada para evaluar si la administración de vitamina K cumple una función preventiva y genera un efecto beneficioso en el transcurso de la COVID-19.

No administre vitamina K junto a derivados de la cumarina (un tipo específico de anticoagulante como la warfarina y el acenocumarol cuya acción se basa en el antagonismo de la vitamina K). La vitamina K contrarresta la acción de estos agentes y su uso simultáneo puede dar lugar a la formación de coágulos. Suplemente con vitamina K2 solo en coordinación con el médico que trate al paciente.

La mayoría de la población de Europa cumple con la ingesta adecuada aconsejada por la EFSA (70 mcg diarios) (RIVM, 2016). Sin embargo, esta norma se aplica a las personas sanas y se basa principalmente en la función de la vitamina K1 en la coagulación de la sangre, por lo que  deja de lado todas las demás funciones de la vitamina K.

Dosis terapéutica

Las dosis terapéuticas tienen en cuenta las distintas funciones de la vitamina K y circunstancias especiales, como por ejemplo, la existencia de enfermedad.

Un estudio de respuesta a dosis controlado por placebo en adultos sanos mostró que la suplementación adicional con una dosis relativamente baja de MK-7 ya tiene un efecto significativo en la tasa de carboxilación de las enzimas dependientes de la vitamina K en la sangre. La toma de 90 mcg de MK-7 diarios durante 12 semanas condujo a un aumento significativo de los niveles plasmáticos de vitamina K y a la carboxilación de la osteocalcina y la MGP. Dosis de MK-7 de 180 y 360 mcg/día aumentaron aún más los niveles de vitamina K y fueron más eficaces que la vitamina K1 (Theuwissen, 2012). Cuanto mayor es el grado de carboxilación, más proteínas activas se forman que contribuyen, entre otras cosas, a la coagulación normal de la sangre, la formación de huesos y la salud de las paredes vasculares.

El Instituto Linus Pauling, fundado por Linus Pauling, iniciador de la medicina ortomolecular, afirma que una ingesta de alrededor de 500 mcg por día es necesaria para el funcionamiento óptimo de todas las proteínas dependientes de la vitamina K y especialmente para prevenir las fracturas óseas (Instituto Linus Pauling, 2014).

De acuerdo con la directiva europea y la situación local, cada país elabora sus propias normas alimentarias. Consulte el sitio web de la autoridad local competente en materia de productos alimenticios para conocer las normas aplicables en su país.

No se conoce toxicidad de la vitamina K en adultos (Natural Medicines). No se ha establecido una dosis máxima segura de vitamina K. A menudo se piensa que el exceso de vitamina K2 puede provocar un aumento de la formación o la actividad de las proteínas de coagulación y por lo tanto aumentar el riesgo de trombosis. Las proteínas dependientes de la vitamina K, sin embargo, tienen un número limitado de grupos Glu susceptibles de ser carboxilados. Una vez activadas, la sobreactivación no es posible (Beulens, 2013). Además, un alto consumo de menaquinonas (MK7) no parece aumentar el riesgo de trombosis (Theuwissen, 2012).

Los efectos secundarios más frecuentemente mencionados después de la suplementación con vitamina K son: náuseas, diarrea y molestias abdominales. Menos comunes son los problemas de la piel (Natural Medicines).

Los siguientes medicamentos pueden influir en el volumen de vitamina K en el organismo, lo que puede hacer que necesite mayor cantidad de esta (Natural Medicines):

- Antibióticos como la rifampicina
- Secuestrantes de ácidos biliares (colestiramina y colestipol)
- Aceites minerales, que reducen la absorción de las vitaminas solubles en grasa
- El orlistat, que reduce la cantidad de grasa que el cuerpo es capaz de absorber de los alimentos.

Los suplementos de vitamina K también pueden interactuar con medicamentos y, por lo tanto influir en sus efectos (directos o secundarios)( Natural Medicines).

La vitamina K puede reducir el efecto de la medicación anticoagulante (los derivados de la cumarina son antagonistas de la vitamina K, como por ejemplo, la warfarina). Se recomienda precaución con la suplementación de vitamina K.

El uso concomitante de vitamina K y de antidiabéticos (agentes reductores de la glucosa en sangre) puede aumentar el riesgo de hiperglucemia.

La vitamina E en una dosis superior a 800 UI por día aumenta las necesidades de vitamina K. La vitamina E puede reducir la absorción de la vitamina K e inhibir la actividad de coagulación (Natural Medicines). Se recomienda precaución cuando la vitamina E y la vitamina K se tomen al mismo tiempo en personas que ya corran riesgo de hemorragia (por ejemplo, alcohólicos).

La coenzima Q10 es químicamente idéntica a la vitamina K2 y puede causar efectos similares, tales como antagonizar la warfarina. El uso simultáneo de coenzima Q10 y vitamina K puede actuar como refuerzo y aumentar el riesgo de coagulación en personas que utilizan anticoagulantes (Natural Medicines).

La vitamina K funciona sinérgicamente con la vitamina D en favor de una buena constitución ósea y un buen funcionamiento y elasticidad de los vasos sanguíneos. La vitamina D3 y la vitamina K cumplen una función importante en la homeostasis del calcio. La vitamina D aumenta la disponibilidad de calcio y estimula la síntesis de osteocalcina y MGP (Kidd, 2010). La vitamina K se encarga de que el calcio se deposite en los huesos y de que no se formen cristales de calcio que puedan dañar los tejidos blandos (Wasilewski, 2019).

Ambas contribuyen a que la pared vascular esté sana y se refuerzan mutuamente en su función antioxidante (Mozos, 2017). Por eso es importante mantener un nivel óptimo de vitaminas D y K en la prevención de afecciones óseas y enfermedades vasculares crónicas.

Aguayo-Ruiz, J. I., García-Cobián, T. A., Pascoe-González, S., Sánchez-Enríquez, S., Llamas-Covarrubias, I. M., García-Iglesias, T., López-Quintero, A., Llamas-Covarrubias, M. A., Trujillo-Quiroz, J., & Rivera-Leon, E. A. (2020). Effect of supplementation with vitamins D3 and K2 on undercarboxylated osteocalcin and insulin serum levels in patients with type 2 diabetes mellitus: A randomized, double-blind, clinical trial. Diabetology & Metabolic Syndrome, 12, 73. https://doi.org/10.1186/s13098-020-00580-w

Alisi, L., Cao, R., De Angelis, C., Cafolla, A., Caramia, F., Cartocci, G., Librando, A., & Fiorelli, M. (2019). The Relationships Between Vitamin K and Cognition: A Review of Current Evidence. Frontiers in Neurology, 10, 239. https://doi.org/10.3389/fneur.2019.00239

Alperin, J. B. (1987). Coagulopathy caused by vitamin K deficiency in critically ill, hospitalized patients. JAMA, 258(14), 1916–1919.

Altves, S., Yildiz, H. K., & Vural, H. C. (2020). Interaction of the microbiota with the human body in health and diseases. Bioscience of Microbiota, Food and Health, 39(2), 23–32. https://doi.org/10.12938/bmfh.19-023

Asemi, Z., Raygan, F., Bahmani, F., Rezavandi, Z., Talari, H. R., Rafiee, M., Poladchang, S., Mofrad, M. D., Taheri, S., Mohammadi, A. A., & Esmaillzadeh, A. (2016). The effects of vitamin D, K and calcium co-supplementation on carotid intima-media thickness and metabolic status in overweight type 2 diabetic patients with CHD. British Journal of Nutrition, 116(2), 286–293. https://doi.org/10.1017/S0007114516001847

Beulens, J. W. J., van der A, D. L., Grobbee, D. E., Sluijs, I., Spijkerman, A. M. W., & van der Schouw, Y. T. (2010). Dietary phylloquinone and menaquinones intakes and risk of type 2 diabetes. Diabetes Care, 33(8), 1699–1705. https://doi.org/10.2337/dc09-2302

Beulens, J. W. J., Booth, S. L., van den Heuvel, E. G. H. M., Stoecklin, E., Baka, A., & Vermeer, C. (2013). The role of menaquinones (vitamin K2) in human health. The British Journal of Nutrition, 110(8), 1357–1368. https://doi.org/10.1017/S0007114513001013

Caluwé, R., Vandecasteele, S., Van Vlem, B., Vermeer, C., & De Vriese, A. S. (2014). Vitamin K2 supplementation in haemodialysis patients: A randomized dose-finding study. Nephrology, Dialysis, Transplantation: Official Publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association, 29(7), 1385–1390. https://doi.org/10.1093/ndt/gft464

Dal Canto, E., Beulens, J. W. J., Elders, P., Rutters, F., Stehouwer, C. D. A., van der Heijden, A. A., & van Ballegooijen, A. J. (2020). The Association of Vitamin D and Vitamin K Status with Subclinical Measures of Cardiovascular Health and All-Cause Mortality in Older Adults: The Hoorn Study. The Journal of Nutrition. https://doi.org/10.1093/jn/nxaa293

Ding, Y., Cui, J., Wang, Q., Shen, S., Xu, T., Tang, H., Han, M., & Wu, X. (2018). The Vitamin K Epoxide Reductase Vkorc1l1 Promotes Preadipocyte Differentiation in Mice. Obesity, 26(8), 1303–1311. https://doi.org/10.1002/oby.22206

Dofferhoff, A. S. M., Piscaer, I., Schurgers, L. J., Walk, J., Ouweland, J. M. W. van den, Hackeng, T. M., Jong, P. A. de, Gosens, R., Lux, P., Daal, H. van, Maassen, C., Maassen, E. G. A., Kistemaker, L. E. M., Vermeer, C., Wouters, E. F. M., & Janssen, R. (2020). Reduced Vitamin K Status as A Potentially Modifiable Prognostic Risk Factor in COVID-19. https://doi.org/10.20944/preprints202004.0457.v2

EFSA, European Food Safety Authority (2017). Consultado de: https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.2903/j.efsa.2017.4780

Ferland, G. (2012). Vitamin K, an emerging nutrient in brain function. BioFactors (Oxford, England), 38(2), 151–157. https://doi.org/10.1002/biof.1004

Finnes, T. E., Lofthus, C. M., Meyer, H. E., Søgaard, A. J., Tell, G. S., Apalset, E. M., Gjesdal, C., Grimnes, G., Schei, B., Blomhoff, R., Samuelsen, S. O., & Holvik, K. (2016). A combination of low serum concentrations of vitamins K1 and D is associated with increased risk of hip fractures in elderly Norwegians: A NOREPOS study. Osteoporosis International: A Journal Established as Result of Cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 27(4), 1645–1652. https://doi.org/10.1007/s00198-015-3435-0

Fujita, Y., Iki, M., Tamaki, J., Kouda, K., Yura, A., Kadowaki, E., Sato, Y., Moon, J.-S., Tomioka, K., Okamoto, N., & Kurumatani, N. (2012). Association between vitamin K intake from fermented soybeans, natto, and bone mineral density in elderly Japanese men: The Fujiwara-kyo Osteoporosis Risk in Men (FORMEN) study. Osteoporosis International: A Journal Established as Result of Cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 23(2), 705–714. https://doi.org/10.1007/s00198-011-1594-1

Gajic-Veljanoski, O., Bayoumi, A. M., Tomlinson, G., Khan, K., & Cheung, A. M. (2012). Vitamin K supplementation for the primary prevention of osteoporotic fractures: Is it cost-effective and is future research warranted? Osteoporosis International: A Journal Established as Result of Cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 23(11), 2681–2692. https://doi.org/10.1007/s00198-012-1939-4

Gast, G. C. M., de Roos, N. M., Sluijs, I., Bots, M. L., Beulens, J. W. J., Geleijnse, J. M., Witteman, J. C., Grobbee, D. E., Peeters, P. H. M., & van der Schouw, Y. T. (2009). A high menaquinone intake reduces the incidence of coronary heart disease. Nutrition, Metabolism, and Cardiovascular Diseases: NMCD, 19(7), 504–510. https://doi.org/10.1016/j.numecd.2008.10.004

Geleijnse, J. M., Vermeer, C., Grobbee, D. E., Schurgers, L. J., Knapen, M. H. J., van der Meer, I. M., Hofman, A., & Witteman, J. C. M. (2004). Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: The Rotterdam Study. The Journal of Nutrition, 134(11), 3100–3105. https://doi.org/10.1093/jn/134.11.3100

Halder, M., Petsophonsakul, P., Akbulut, A. C., Pavlic, A., Bohan, F., Anderson, E., Maresz, K., Kramann, R., & Schurgers, L. (2019). Vitamin K: Double Bonds beyond Coagulation Insights into Differences between Vitamin K1 and K2 in Health and Disease. International Journal of Molecular Sciences, 20(4), 896. https://doi.org/10.3390/ijms20040896

Ho, H.-J., Komai, M., & Shirakawa, H. (2020). Beneficial Effects of Vitamin K Status on Glycemic Regulation and Diabetes Mellitus: A Mini-Review. Nutrients, 12(8). https://doi.org/10.3390/nu12082485

Hussein, A. G., Mohamed, R. H., Shalaby, S. M., & Abd El Motteleb, D. M. (2018). Vitamin K2 alleviates type 2 diabetes in rats by induction of osteocalcin gene expression. Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif.), 47, 33–38. https://doi.org/10.1016/j.nut.2017.09.016

Janssen, R., Visser M.P.J., Dofferhoff, A.S.M., Vermeer, C., Janssen, W., Walk, J. (2020). Vitamin K metabolism as the potential missing link between lung damage and thromboembolism in Covid-19. British Journal of Nutrition, https://doi.org/10.1017/S0007114520003979

Je, S. H., Joo, N.-S., Choi, B., Kim, K.-M., Kim, B.-T., Park, S.-B., Cho, D.-Y., Kim, K.-N., & Lee, D.-J. (2011). Vitamin K supplement along with vitamin D and calcium reduced serum concentration of undercarboxylated osteocalcin while increasing bone mineral density in Korean postmenopausal women over sixty-years-old. Journal of Korean Medical Science, 26(8), 1093–1098. https://doi.org/10.3346/jkms.2011.26.8.1093

Kaesler, N., Magdeleyns, E., Herfs, M., Schettgen, T., Brandenburg, V., Fliser, D., Vermeer, C., Floege, J., Schlieper, G., & Krüger, T. (2014). Impaired vitamin K recycling in uremia is rescued by vitamin K supplementation. Kidney International, 86(2), 286–293. https://doi.org/10.1038/ki.2013.530

Kidd, P. M. (2010). Vitamins D and K as pleiotropic nutrients: Clinical importance to the skeletal and cardiovascular systems and preliminary evidence for synergy. Alternative Medicine Review: A Journal of Clinical Therapeutic, 15(3), 199–222.

Kim, S.-M., Kim, K.-M., Kim, B.-T., Joo, N.-S., Kim, K.-N., & Lee, D.-J. (2010). Correlation of undercarboxylated osteocalcin (ucOC) concentration and bone density with age in healthy Korean women. Journal of Korean Medical Science, 25(8), 1171–1175. https://doi.org/10.3346/jkms.2010.25.8.1171

Knapen, M. H. J., Drummen, N. E., Smit, E., Vermeer, C., & Theuwissen, E. (2013). Three-year low-dose menaquinone-7 supplementation helps decrease bone loss in healthy postmenopausal women. Osteoporosis International: A Journal Established as Result of Cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 24(9), 2499–2507. https://doi.org/10.1007/s00198-013-2325-6

Knapen, M. H. J., Braam, L. A. J. L. M., Drummen, N. E., Bekers, O., Hoeks, A. P. G., & Vermeer, C. (2015). Menaquinone-7 supplementation improves arterial stiffness in healthy postmenopausal women. A double-blind randomised clinical trial. Thrombosis and Haemostasis, 113(5), 1135–1144. https://doi.org/10.1160/TH14-08-0675

Knapen, M. H. J., Jardon, K. M., & Vermeer, C. (2018). Vitamin K-induced effects on body fat and weight: Results from a 3-year vitamin K2 intervention study. European Journal of Clinical Nutrition, 72(1), 136–141. https://doi.org/10.1038/ejcn.2017.146

Kurnatowska, I., Grzelak, P., Masajtis-Zagajewska, A., Kaczmarska, M., Stefanczyk, L., Vermeer, C., Maresz, K., & Nowicki, M. (2016). Plasma Desphospho-Uncarboxylated Matrix Gla Protein as a Marker of Kidney Damage and Cardiovascular Risk in Advanced Stage of Chronic Kidney Disease. Kidney & Blood Pressure Research, 41(3), 231–239. https://doi.org/10.1159/000443426

Lasemi, R., Kundi, M., Moghadam, N. B., Moshammer, H., & Hainfellner, J. A. (2018). Vitamin K2 in multiple sclerosis patients. Wiener Klinische Wochenschrift, 130(9–10), 307–313. https://doi.org/10.1007/s00508-018-1328-x

Li, Y., Chen, J. P., Duan, L., & Li, S. (2018). Effect of vitamin K2 on type 2 diabetes mellitus: A review. Diabetes Research and Clinical Practice, 136, 39–51. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2017.11.020

Lin, X., Brennan-Speranza, T. C., Levinger, I., & Yeap, B. B. (2018). Undercarboxylated Osteocalcin: Experimental and Human Evidence for a Role in Glucose Homeostasis and Muscle Regulation of Insulin Sensitivity. Nutrients, 10(7). https://doi.org/10.3390/nu10070847

Linus Pauling Institute, Micronutrient Information Center, Oregon State University (2014). Consultado: 30 de septiembre de 2020. https://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/vitamin-K  

McCann, J. C., & Ames, B. N. (2009). Vitamin K, an example of triage theory: Is micronutrient inadequacy linked to diseases of aging? The American Journal of Clinical Nutrition, 90(4), 889–907. https://doi.org/10.3945/ajcn.2009.27930

Mozos, I., Stoian, D., & Luca, C. T. (2017). Crosstalk between Vitamins A, B12, D, K, C, and E Status and Arterial Stiffness. Disease Markers, 2017, 8784971. https://doi.org/10.1155/2017/8784971

Natural Medicines. Vitamin K/Professional handout. https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com. Consultado: 30 de septiembre de 2020

O’Connor, E., Mølgaard, C., Michaelsen, K. F., Jakobsen, J., Lamberg-Allardt, C. J. E., & Cashman, K. D. (2007). Serum percentage undercarboxylated osteocalcin, a sensitive measure of vitamin K status, and its relationship to bone health indices in Danish girls. The British Journal of Nutrition, 97(4), 661–666. https://doi.org/10.1017/S0007114507433050

Park, M. H., & Hong, J. T. (2016). Roles of NF-?B in Cancer and Inflammatory Diseases and Their Therapeutic Approaches. Cells, 5(2). https://doi.org/10.3390/cells5020015

Piscaer, I., van den Ouweland, J. M. W., Vermeersch, K., Reynaert, N. L., Franssen, F. M. E., Keene, S., Wouters, E. F. M., Janssens, W., Vermeer, C., & Janssen, R. (2019). Low Vitamin K Status Is Associated with Increased Elastin Degradation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Journal of Clinical Medicine, 8(8), 1116. https://doi.org/10.3390/jcm8081116

Popko, J., Karpinski, M., Chojnowska, S., Maresz, K., Milewski, R., Badmaev, V., & Schurgers, L. J. (2018). Decreased Levels of Circulating Carboxylated Osteocalcin in Children with Low Energy Fractures: A Pilot Study. Nutrients, 10(6). https://doi.org/10.3390/nu10060734

Ramotar, K., Conly, J. M., Chubb, H., & Louie, T. J. (1984). Production of menaquinones by intestinal anaerobes. The Journal of Infectious Diseases, 150(2), 213–218. https://doi.org/10.1093/infdis/150.2.213

Riphagen, I. J., Keyzer, C. A., Drummen, N. E. A., De Borst, M. H., Beulens, J. W. J., Gansevoort, R. T., Geleijnse, J. M., Muskiet, F. A. J., Navis, G., Visser, S. T., Vermeer, C., Kema, I. P., & Bakker, S. J. L. (2017). Prevalence and Effects of Functional Vitamin K Insufficiency: The PREVEND Study. Nutrients, 9(12), 1334. https://doi.org/10.3390/nu9121334

RIVM. (2016). Inname van vitamine K door kinderen en volwassenen in Nederland. https://www.rivm.nl/documenten/inname-van-vitamine-k-door-kinderen-en-volwassenen-in-nederland Consultado: 30 de septiembre de 2020

Roumeliotis, S., Dounousi, E., Eleftheriadis, T., & Liakopoulos, V. (2019). Association of the Inactive Circulating Matrix Gla Protein with Vitamin K Intake, Calcification, Mortality, and Cardiovascular Disease: A Review. International Journal of Molecular Sciences, 20(3). https://doi.org/10.3390/ijms20030628

Shea, M. K., Booth, S. L., Gundberg, C. M., Peterson, J. W., Waddell, C., Dawson-Hughes, B., & Saltzman, E. (2010). Adulthood obesity is positively associated with adipose tissue concentrations of vitamin K and inversely associated with circulating indicators of vitamin K status in men and women. The Journal of Nutrition, 140(5), 1029–1034. https://doi.org/10.3945/jn.109.118380

Shioi, A., Morioka, T., Shoji, T., & Emoto, M. (2020). The Inhibitory Roles of Vitamin K in Progression of Vascular Calcification. Nutrients, 12(2). https://doi.org/10.3390/nu12020583

Silaghi, C. N., Ilyés, T., Filip, V. P., Farca?, M., van Ballegooijen, A. J., & Craciun, A. M. (2019). Vitamin K Dependent Proteins in Kidney Disease. International Journal of Molecular Sciences, 20(7). https://doi.org/10.3390/ijms20071571

Sogabe, N., Maruyama, R., Baba, O., Hosoi, T., & Goseki-Sone, M. (2011). Effects of long-term vitamin K1 (phylloquinone) or vitamin K2 (menaquinone-4) supplementation on body composition and serum parameters in rats. Bone, 48(5), 1036–1042. https://doi.org/10.1016/j.bone.2011.01.020

Schwalfenberg, G. K. (2017). Vitamins K1 and K2: The Emerging Group of Vitamins Required for Human Health. Journal of Nutrition and Metabolism, 2017. https://doi.org/10.1155/2017/6254836

Takeuchi, Y., Suzawa, M., Fukumoto, S., & Fujita, T. (2000). Vitamin K(2) inhibits adipogenesis, osteoclastogenesis, and ODF/RANK ligand expression in murine bone marrow cell cultures. Bone, 27(6), 769–776. https://doi.org/10.1016/s8756-3282(00)00396-3

Theuwissen, E., Cranenburg, E. C., Knapen, M. H., Magdeleyns, E. J., Teunissen, K. J., Schurgers, L. J., Smit, E., & Vermeer, C. (2012). Low-dose menaquinone-7 supplementation improved extra-hepatic vitamin K status, but had no effect on thrombin generation in healthy subjects. The British Journal of Nutrition, 108(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1017/S0007114511007185

Tjwa, M., Bellido-Martin, L., Lin, Y., Lutgens, E., Plaisance, S., Bono, F., Delesque-Touchard, N., Hervé, C., Moura, R., Billiau, A. D., Aparicio, C., Levi, M., Daemen, M., Dewerchin, M., Lupu, F., Arnout, J., Herbert, J.-M., Waer, M., García de Frutos, P., … Moons, L. (2008). Gas6 promotes inflammation by enhancing interactions between endothelial cells, platelets, and leukocytes. Blood, 111(8), 4096–4105. https://doi.org/10.1182/blood-2007-05-089565

Tsugawa, N. (2015). Cardiovascular Diseases and Fat Soluble Vitamins: Vitamin D and Vitamin K. Journal of Nutritional Science and Vitaminology, 61 Suppl, S170-172. https://doi.org/10.3177/jnsv.61.S170

van Ballegooijen, A. J., Pilz, S., Tomaschitz, A., Grübler, M. R., & Verheyen, N. (2017). The Synergistic Interplay between Vitamins D and K for Bone and Cardiovascular Health: A Narrative Review. International Journal of Endocrinology, 2017, 1–12. https://doi.org/10.1155/2017/7454376

van Ballegooijen, A. J., & Beulens, J. W. (2017). The Role of Vitamin K Status in Cardiovascular Health: Evidence from Observational and Clinical Studies. Current Nutrition Reports, 6(3), 197–205. https://doi.org/10.1007/s13668-017-0208-8

van Ballegooijen, A. J., Beulens, J. W. J., Kieneker, L. M., de Borst, M. H., Gansevoort, R. T., Kema, I. P., Schurgers, L. J., Vervloet, M. G., & Bakker, S. J. L. (2020). Combined low vitamin D and K status amplifies mortality risk: A prospective study. European Journal of Nutrition. https://doi.org/10.1007/s00394-020-02352-8

van der Meer, J. H. M., van der Poll, T., & van ‘t Veer, C. (2014). TAM receptors, Gas6, and protein S: Roles in inflammation and hemostasis. Blood, 123(16), 2460–2469. https://doi.org/10.1182/blood-2013-09-528752

van Summeren, M., Braam, L., Noirt, F., Kuis, W., & Vermeer, C. (2007). Pronounced elevation of undercarboxylated osteocalcin in healthy children. Pediatric Research, 61(3), 366–370. https://doi.org/10.1203/pdr.0b013e318030d0b1

van Summeren, M. J. H., van Coeverden, S. C. C. M., Schurgers, L. J., Braam, L. A. J. L. M., Noirt, F., Uiterwaal, C. S. P. M., Kuis, W., & Vermeer, C. (2008). Vitamin K status is associated with childhood bone mineral content. The British Journal of Nutrition, 100(4), 852–858. https://doi.org/10.1017/S0007114508921760

van Summeren, M. J. H., Braam, L. A. J. L. M., Lilien, M. R., Schurgers, L. J., Kuis, W., & Vermeer, C. (2009). The effect of menaquinone-7 (vitamin K2) supplementation on osteocalcin carboxylation in healthy prepubertal children. The British Journal of Nutrition, 102(8), 1171–1178. https://doi.org/10.1017/S0007114509382100

Viegas, C. S. B., Rafael, M. S., Enriquez, J. L., Teixeira, A., Vitorino, R., Luís, I. M., Costa, R. M., Santos, S., Cavaco, S., Neves, J., Macedo, A. L., Willems, B. A. G., Vermeer, C., & Simes, D. C. (2015). Gla-rich protein acts as a calcification inhibitor in the human cardiovascular system. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 35(2), 399–408. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.114.304823

Voedingscentrum.nl. Consultado: 30 de septiembre de 2020

Wagatsuma, K., Yamada, S., Ao, M., Matsuura, M., Tsuji, H., Iida, T., Miyamoto, K., Oka, K., Takahashi, M., Tanaka, K., & Nakase, H. (2019). Diversity of Gut Microbiota Affecting Serum Level of Undercarboxylated Osteocalcin in Patients with Crohn’s Disease. Nutrients, 11(7). https://doi.org/10.3390/nu11071541

Wasilewski, G. B., Vervloet, M. G., & Schurgers, L. J. (2019). The Bone-Vasculature Axis: Calcium Supplementation and the Role of Vitamin K. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 6, 6. https://doi.org/10.3389/fcvm.2019.00006

Wei, F.-F., Drummen, N. E. A., Schutte, A. E., Thijs, L., Jacobs, L., Petit, T., Yang, W.-Y., Smith, W., Zhang, Z.-Y., Gu, Y.-M., Kuznetsova, T., Verhamme, P., Allegaert, K., Schutte, R., Lerut, E., Evenepoel, P., Vermeer, C., & Staessen, J. A. (2016). Vitamin K Dependent Protection of Renal Function in Multi-ethnic Population Studies. EBioMedicine, 4, 162–169. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2016.01.011

Yamaguchi, M., & Weitzmann, M. N. (2011). Vitamin K2 stimulates osteoblastogenesis and suppresses osteoclastogenesis by suppressing NF-?B activation. International Journal of Molecular Medicine, 27(1), 3–14. https://doi.org/10.3892/ijmm.2010.562