Vitamina B3 (Niacina)

La niacina, también conocida como vitamina B3, la podemos encontrar en los alimentos como ácido nicotínico, nicotinamida y nicotinamida ribosa. La niacina se convierte en nuestro organismo en la forma biológicamente coactiva de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+). La pareja redox NAD+/NADH ejerce un papel esencial en la cadena de transporte de electrones en la mitocondria y, por tanto, favorece el metabolismo energético. Asimismo, el NAD+ es un sustrato para los sistemas enzimáticos SIRT y PARP-1, lo que favorece los mecanismos de regulación de la inflamación y la reparación del ADN. La niacina es importante para el mantenimiento de la piel y las mucosas en condiciones normales, así como para la función psicológica y el funcionamiento del sistema nervioso.

La suplementación con niacina puede ser de gran ayuda cuando la ingesta o la conversión de esta sustancia es insuficiente, pero también en caso de una mayor necesidad de niacina, como ocurre con el envejecimiento, el síndrome de malabsorción, la medicación (como con la mercaptopurina) o la enfermedad. Tanto el ácido nicotínico como la nicotinamida aumentan el NAD+ en nuestro organismo. El ácido nicotínico también participa en el metabolismo de los lípidos y contiene propiedades vasodilatadoras. Un inconveniente de ello es que el ácido nicotínico podría provocar sofocos (sensación de calor intenso y picor tanto en la cara como en el cuello). La nicotinamida, sin embargo, no tiene estas propiedades.

Las indicaciones para la administración de suplementos de niacina son las siguientes: el envejecimiento, la pelagra, la queratosis actínica, la hiperlipidemia y la dislipidemia, la disfunción endotelial y la aterosclerosis, las enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes, las enfermedades vasculares periféricas como la enfermedad de Raynaud y la claudicación intermitente, la EHGNA, la degeneración macular relacionada con la edad, las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.

La niacina, o vitamina B3, incluye los vitámeros ácido nicotínico, nicotinamida (también llamada niacinamida; niacina con un grupo amida unido) y nicotinamida dibosa[1], los cuales se pueden obtener a través de los alimentos. Nuestro organismo los convierte en la forma coenzimática biológicamente activa de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) y su análogo fosfato nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP) [2]. Como coenzimas, el NAD y el NADP contribuyen a más de 400 procesos metabólicos bioquímicos del organismo, especialmente a través de su función dentro de la transferencia de electrones [3]. La transferencia de electrones de una molécula a otra también se denomina reacción redox. De hecho, el metabolismo es una cadena de reacciones redox: la energía se convierte de forma constante. El NAD/NADP en su forma oxidante (NAD+/NADP+) es capaz de extraer electrones de los nutrientes como los carbohidratos y las grasas. El NADH/NADPH resultante actúa como reductor que puede donar electrones ricos en energía en otros procesos celulares [4].

En este sentido, el NAD y el análogo del fosfato, el NADP, parecen ejercer funciones diferentes. El NAD participa principalmente en las reacciones catabólicas (descomposición), en las que se descomponen los hidratos de carbono, las grasas, las proteínas y el alcohol. El NADP interviene sobre todo en las reacciones anabólicas (de acumulación), como la síntesis de ácidos grasos, colesterol, neurotransmisores, reparación del ADN y regeneración de los sistemas antioxidantes [5]. La célula mantiene la mayoría de NAD en un estado oxidado (NAD+) para funcionar como oxidante para las reacciones catabólicas, mientras que el NADP se mantiene en gran parte en un estado reducido (NADPH) para donar fácilmente electrones para apoyar los procesos celulares [3].

Disponer de unos niveles óptimos de NAD es de gran importancia para poder mantenernos saludables[4]. La disminución de los niveles de NAD debido, por ejemplo, al envejecimiento, se relaciona a una gran cantidad de condiciones patológicas [6].

La función que tiene el NAD+ en el metabolismo energético

La pareja redox NAD+/NADH es importante para numerosas reacciones dentro del metabolismo energético que requieren el intercambio de electrones, incluyendo la glucólisis, la betaoxidación (oxidación de ácidos grasos), la formación de acetil-CoA, el ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa [4]. El NAD+ es importante para la glucólisis, un proceso en el que la glucosa se oxida convirtiéndose en acetil-coenzima A (acetil-CoA) y, en el que además se produce trifosfato de adenosina (ATP); el ATP es la molécula de transporte de energía más importante de la célula. El NAD+ también favorece la oxidación de los ácidos grasos (beta-oxidación) a acetil-CoA [5]. El acetil-CoA es el producto de punto de partida para el ciclo del ácido cítrico. El NAD+ participa en varias reacciones redox dentro del ciclo del ácido cítrico, convirtiendo el NAD+ en NADH. Asimismo, el NADH suministra electrones y protones a la cadena de transporte de electrones en la membrana de la mitocondria, donde también se produce TFA. Un suministro suficiente de NAD+ y, por tanto, de niacina o nicotinamida, es esencial para tener un metabolismo energético normal.

El NAD+ como cosustrato para sirtuinas y PARP-1

En las últimas décadas se ha podido demostrar que el NAD+, además de ser un catalizador de la transferencia de electrones, también se utiliza como sustrato por, entre otras sustancias, la familia de las sirtuinas (desacetilasas dependientes de NAD, en las variantes SIRT1-7) [6] y el grupo de enzimas polimerasas de adp-ribosa (PARPs). Las sirtuinas son importantes para la regulación transcripcional, el metabolismo energético, la supervivencia celular, la reparación del ADN, la inflamación y para la regulación del ritmo circadiano [4]. La SIRT1 es la sirtuina más estudiada que se encarga de modular factores de transcripción como el gen p53, el factor nuclear kappa B (NF-?B) y las proteínas de reparación del ADN como la PARP-1, entre otros. La SIRT3, 4 y 5 se localizan en las mitocondrias e intervienen en el estrés oxidativo y en el metabolismo de los lípidos. La SIRT6 y 7 son sirtuinas nucleares con funciones en la expresión génica y la reparación del ADN.

Las SIRT y la PARP-1 se expresan con frecuencia en los fibroblastos y queratinocitos de la piel y son de vital importancia en la reparación de daños, incluido el daño al ADN inducido por los rayos UV [7]. Se necesita suficiente NAD+ para actuar como sustrato de las SIRT y la PARP-1 y, por tanto, el suministro de niacina, es importante para cumplir esta funcionalidad.

La enzima PARP más conocida es la PARP-1, conocida sobre todo por su función en la reparación del ADN y la regulación de la inflamación [8]. Ante un daño en el ADN como, por ejemplo, la rotura de cadenas de ADN, la PARP-1 se activa y el organismo consume NAD+ para los procesos de reparación [9]. Durante la inflamación, la PARP-1 regula la producción de varias moléculas proinflamatorias como NF-kB, citoquinas, quimiocinas, ciclooxigenasa-2 (COX-2) e iNOS a través de la transcripción de ciertos genes [10]. La PARP-1 es asimismo un factor importante en la inflamación causada por el estrés oxidativo. El efecto proinflamatorio de la PARP-1 está estrechamente relacionado con la función que tiene en la reparación del ADN: cuando la inflamación es crónica, el daño en el ADN se acumula, lo cual activa los mecanismos de reparación [11].

La sobreactivación de la PARP-1 se relaciona con varios resultados clínicos, como la hemorragia cerebral, el infarto de miocardio, la diabetes y las afecciones relacionadas con la inflamación, como el asma, la sepsis y la artritis [12]. La activación prolongada de la PARP-1 provoca el descenso de NAD+ en las células y, especialmente, en las mitocondrias[13]. Se produce una deficiencia energética en la célula, como resultado de la cual la célula ya no podrá llevar a cabo sus funciones normales. Además, cuando la PARP-1 se sobreactiva, se produce una regulación a la baja de la proteína ateroprotectora SIRT-1, lo que altera las placas ateroscleróticas y necrosa la célula [12]. La PARP-1 se activa a través de las partículas reactivas de oxígeno y nitrógeno (ROS/RNS), aunque también contribuye a su formación, creando efectivamente un círculo vicioso de inflamación crónica.

Por tanto, la activación a gran escala de PARP-1 puede dar lugar a una disminución de NAD+ y ATP, a la disfunción de los órganos y a una necrosis.A la larga, esto puede llevar a un tipo de muerte celular llamado partánatos (también conocido como muerte celular dependiente de PARP-1), que se ha relacionado con enfermedades neurodegenerativas [10].

Un suministro adecuado de NAD+ puede inhibir la PARP-1 hiperactiva y, por tanto, proteger las neuronas y ser beneficioso en lo que respecta a las enfermedades neurodegenerativas [10][14].

El ácido nicotínico y el metabolismo de los lípidos

En dosificaciones altas, el ácido nicotínico provoca efectos diferentes a los de la nicotinamida [2]. Al contrario que la nicotinamida, el ácido nicotínico inhibe la movilización de los ácidos grasos libres y la lipólisis, reduce la síntesis de triglicéridos en el hígado y reduce el colesterol sérico de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), aunque por otro lado aumenta el colesterol beneficioso de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) [15]. El ácido nicotínico se utiliza en la práctica clínica desde hace ya tiempo para reducir el colesterol y prevenir las enfermedades cardiovasculares [5]. Esto puede lograrse mediante la unión del ácido nicotínico a un receptor acoplado a la proteína G en los adipocitos (GPR109A), de modo que se inhibe la liberación de ácidos grasos libres del tejido adiposo, entre otros procesos. En un reciente modelo de ratón se demostró que la administración de ácido nicotínico conducía a un aumento de los niveles de NAD+ y a una mejora del metabolismo de los lípidos, en parte gracias a la activación de SIRT-1 [16]. No obstante, los mecanismos exactos de acción aún no han quedado del todo claros.

El efecto vasodilatador de las dosificaciones altas de ácido nicotínico también puede causar el desagradable efecto secundario conocido como sofoco. El sofoco es una vasodilatación de las pequeñas venas subcutáneas mediada por la prostaglandina D2 que va acompañada de una desagradable sensación de calor intenso y picor en la cara y el cuello, sensación que puede llegar a propagarse por el resto del cuerpo [17].

Además de tener una función beneficiosa sobre las HDL y otros lípidos, el ácido nicotínico actúa de forma ateroprotectora y tiene propiedades antinflamatorias y antioxidantes [18], lo que puede ayudar a tratar varias afecciones como la diabetes de tipo 2, la obesidad, la aterosclerosis, el daño renal y pulmonar y la hiperalgesia (aumento de la sensibilidad al dolor) [19].

Los seres humanos disponemos de distintos mecanismos para mantener la coenzima NAD+ biológicamente activa. Los precursores del NAD+ son el ácido nicotínico, la nicotinamida y la nicotinamida dibosa, junto con el aminoácido esencial triptófano.

La niacina se encuentra normalmente en los alimentos en forma de ácido nicotínico o nicotinamida. La forma libre del ácido nicotínico no es abundante: en su mayor parte se trata de nicotinamida. Algunos alimentos contienen pequeñas cantidades de NAD y NADP, que primero deben convertirse en nicotinamida antes de poder ser absorbidos a nivel intestinal. La niacina se encuentra en alimentos como el pescado (atún y salmón), la carne, las aves, los huevos, los cereales y las semillas [20]. En el café, el té y los frutos secos se puede encontrar en menor medida [21]. Los cereales no forman parte de la dieta más acorde con nuestros genes (alimentación primitiva): por lo tanto, no los recomendamos. Una fuente peor es el maíz: la niacina del maíz está unida covalentemente a los carbohidratos por lo que el ser humano no la absorbe bien [21]. La niacina es muy resistente a la luz, los ácidos, los álcalis, el oxígeno y el calor.

El ácido nicotínico y la nicotinamida pueden añadirse a los alimentos [22] y a los suplementos alimenticios [23]. El hexanicotinato de inositol (inositolhexaniacinato) solo puede ser añadido a los suplementos alimenticios. En Europe, el ácido nicotínico está permitido como aditivo con el número E375. En productos de pan y cereales se utiliza ampliamente como antioxidante y estabilizador del color [24].

Las fuentes alimenticias que contienen niacina proporcionan la mayor parte de las necesidades de NAD, pero una pequeña cantidad de NAD puede hacer síntesis de novo a partir del triptófano a través de la vía del metabolismo de la cinurenina [25]. La conversión del triptófano en cinurenina y, en última instancia, en NAD+ se produce principalmente en el hígado y requiere la presencia de las enzimas triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO) en el hígado y la indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO) en los tejidos extrahepáticos. Para que esta compleja conversión se produzca con éxito, se necesita obtener suficiente triptófano a través de la alimentación. Para producir 1 mg de ácido nicotínico se necesitan aproximadamente 60 mg de triptófano. El triptófano se encuentra presente en alimentos ricos en proteínas como el pescado, el pollo y el pavo, los huevos y los productos lácteos y en la avena, los plátanos, los dátiles, las espinacas y las semillas. Los productos lácteos no forman parte de la dieta básica, así que no los recomendamos.

Para un mantenimiento óptimo de la reserva de NAD en el cuerpo, es necesario un buen suministro alimenticio de ácido nicotínico, nicotinamida, nicotinamida ribosa y triptófano.

Tras su ingesta, la niacina liberada de la comida se absorbe en el estómago, aunque lo hace mejor en el intestino delgado [19]. El mecanismo de absorción de la niacina que tiene lugar en el intestino por los enterocitos aún no ha quedado del todo claro. Es evidente que varios transportadores del intestino participan en la absorción de la niacina, sobre todo en cantidades fisiológicas. En concentraciones elevadas, la difusión pasiva predomina y la niacina puede incluso absorberse de forma completa en un cantidad de hasta 3-4 gramos [17]. Dependiendo del alimento, la ingesta media de niacina está entre el 23 % y el 70 %; es más baja en los cereales y más alta en los productos animales. En los cereales, la niacina suele estar presente en una forma ligada a los polisacáridos, la cual no está disponible para su absorción[26]. Desde la sangre, en la que la niacina se presenta principalmente como nicotinamida, se propaga por los tejidos.

En el hígado, la niacina se metaboliza en NAD y NADP. Las vitaminas siguen su propio camino bajo la influencia de varias coenzimas. El ácido nicotínico que es obtenido a través de la alimentación inicia la vía de la desaminación y se convierte en mononucleótido de ácido nicotínico (NAMN) y posteriormente en NAD+ [4]. El triptófano sigue la misma ruta. El triptófano se convierte primeramente en ácido quinolínico y posteriormente en NAMN. Tanto la nicotinamida como la nicotinamida ribosa se convierten en mononucleótido de nicotinamida (NMN) y luego en NAD+. Por lo general, el ácido nicotínico parece tener un efecto más amplio que la nicotinamida en lo que al aumento del NAD en el organismo se refiere [9].

Una vez que el NAD+ ha servido de sustrato para las sirtuinas y las enzimas PARP, entre otras, el NAD+ se transforma de nuevo en nicotinamida y puede reponer la reserva de NAD mediante varios pasos de conversión [4].

La niacina se expulsa del cuerpo a través de la orina. Los metabolitos más importantes son la N1-metilnicotinamida (NMNAM) y la N¹-metil-2-piridona-5-carboxamida (2-Py) [27]. La EFSA hace referencia a estos 2 metabolitos urinarios como método para medir la ingesta de niacina por individuo. Una excreción urinaria del metabolito NMNAM inferior a 5,8 mmol (0,8 mg/día) puede indicar que existe un déficit de niacina [21].

Necesidades

La niacina (vitamina B3) es soluble en agua, por lo que el cuerpo apenas puede almacenarla. Por lo tanto, un suministro diario es importante.

El valor de referencia nutricional (VRN) se establece en 1,6 mg de equivalente de niacina (NE)/MJ/día [26]. Esta norma nutricional se expresa en megajulios de ingesta energética. Cuando se aplica a los individuos, la ingesta de energía se estima para calcular un valor en miligramos por día. Para los hombres adultos (con un estilo de vida sedentario), la necesidad energética general es de 11,5 MJ/día y para las mujeres de 8,5 MJ/día. Esto coincide con la recomendación europea de 16 mg/día para los hombres adultos; 14 mg/día para las mujeres adultas; 18 mg/día para las mujeres embarazadas y 17 mg/día para las mujeres en periodo de lactancia [26].

La norma nutricional se expresa en NE, que tiene en cuenta la diferencia entre la niacina y el triptófano para generar vitamina B3. Se ha establecido que: 1 mg de equivalente de niacina = 1 mg de niacina = 60 mg de triptófano; para generar 1 mg de niacina se necesitan 60 mg de triptófano.

Déficit

El déficit de niacina puede deberse a una ingesta insuficiente, una conversión inadecuada o una mala absorción y aumento del consumo. En la sociedad occidental, el déficit de niacina no se da con frecuencia, ya que la alimentación suele proporcionar suficiente niacina y triptófano [21]. Sin embargo, las personas mayores corren el riesgo de padecer déficit porque suelen llevar una dieta simple y tienen una mayor necesidad de NAD+ (y, por tanto, también de niacina) por los mecanismos de reparación como consecuencia del envejecimiento [5]. Las mujeres embarazadas pueden tener un mayor riesgo debido al presunto efecto inhibidor que tienen los estrógenos sobre la formación de niacina a partir del triptófano. El déficit de niacina también puede producirse en situaciones de malnutrición como consecuencia, por ejemplo, de la falta de una vivienda, la anorexia o a una fase avanzada de cáncer o VIH [21][28]. El abuso crónico de alcohol puede causar un déficit de niacina al dificultar la mala absorción y la conversión de triptófano en niacina [29]. La niacina se absorbe principalmente en el intestino delgado, por lo que los problemas que implican una mala absorción, como la diarrea crónica, la enfermedad de Crohn y el síndrome del intestino irritable, pueden afectar negativamente a la absorción de niacina que se ha obtenido de la alimentación. Existen determinados medicamentos que causan asimismo un efecto negativo sobre la absorción de la vitamina B3, como la mercaptopurina [21], que se utiliza en caso de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

Un déficit de vitamina B3 puede provocar fotosensibilidad, erupciones e inflamación cutánea, conocido como dermatitis[21]. Asimismo, puede provocar la inflamación de las mucosas de la boca, la lengua y los intestinos. La dermatitis y la inflamación de las mucosas por déficit de niacina pueden presentarse como enfermedad de la pelagra. Pelagra significa "piel áspera" [28]. La pelagra puede acabar provocando trastornos de la conciencia, diarrea, demencia e incluso la muerte. Es posible que todavía se produzca en algunas partes del mundo donde el maíz es el principal componente de la dieta. Hoy en día, en esos países se suele añadir una variante de la vitamina a la harina de maíz. Con el enriquecimiento de los alimentos y el descenso generalizado de las enfermedades nutricionales, la pelagra es una enfermedad poco frecuente en Estados Unidos y en los países industrializados [30].

Los niveles óptimos de la forma coenzimática NAD+ son importantes para nuestro funcionamiento. La dieta suele contener suficientes precursores de NAD+ (ácido nicotínico, nicotinamida o nicotinamida ribosa), a partir de los cuales el propio organismo forma NAD+. No obstante, determinadas situaciones exigen una suplementación.

Los suplementos pueden contener niacina en forma de ácido nicotínico, nicotinamida, nicotinamida ribosa o hexanicotinato de inositol.

Diferencias terapéuticas entre el ácido nicotínico y la nicotinamida

A pesar de las similitudes estructurales entre el ácido nicotínico y la nicotinamida, se diferencian en un aspecto importante: el grupo funcional del ácido nicotínico es un ácido; el de la nicotinamida, una amida. Un grupo funcional es la parte de la molécula que reacciona con otras moléculas y que determina la naturaleza de la reacción química. Esta diferencia hace que el ácido nicotínico y la nicotinamida tengan efectos terapéuticos diferentes[2]. De este modo, el ácido nicotínico se utiliza por su influencia a nivel lipídico y por sus propiedades vasodilatadoras [31]. Presuntamente, estos efectos se producen a través de los receptores del ácido nicotínico en el tejido adiposo y de la prostaglandina D2 en la piel. La nicotinamida no tiene estas propiedades, ya que no actúa sobre estos mecanismos [31][32]. La suplementación con nicotinamida, al igual que el ácido nicotínico, es importante para el mantenimiento de las reservas de NAD+, la reparación del ADN, el metabolismo del calcio, la salud mitocondrial y, por tanto, el metabolismo energético normal [10].

Hexanicotinato de inositol

Los suplementos pueden, además, contener hexanicotinato de inositol. El hexanicotinato de inositol se absorbe y se hidroliza en el organismo, liberando ácido nicotínico e inositol. Proporciona una liberación lenta de ácido nicotínico, por lo que las probabilidades de que se produzca el efecto "flush" son mínimas [33]. El hexanicotinato de inositol ingerido por vía oral produce un aumento del ácido nicotínico libre en la sangre; sin embargo, este aumento dura más que tras la ingestión de ácido nicotínico libre [34].

Los suplementos de niacina pueden utilizarse para la prevención o el tratamiento de un déficit de vitamina B3. A continuación, explicamos con más detalle las indicaciones específicas para la administración de suplementos de niacina y su base científica.

Envejecimiento

El envejecimiento va de la mano de una disminución del NAD+ y de la función de las sirtuinas. Las sirtuinas son los reguladores de la longevidad [6]. La suplementación con ácido nicotínico, nicotinamida o mononucleótido de nicotinamida (NMN) puede restaurar los niveles de NAD+ y contrarrestar las complicaciones relacionadas con la edad, como la disfunción mitocondrial [35], la disminución del rendimiento físico [36][37] y la degeneración muscular[36], la disfunción arterial [38], la disminución de la visión [37], incluido el glaucoma [39] y la resistencia a la insulina relacionada con la edad [37], según se ha demostrado con varios modelos de ratón.

Pelagra

La pelagra es una enfermedad causada por un déficit de niacina y se caracteriza por la dermatitis, la diarrea y la demencia, pudiendo hasta llegar a la muerte. Pelagra significa "piel áspera" [28]. La pelagra era una enfermedad común a principios del siglo XX, pero al enriquecer los alimentos con niacina esta enfermedad ha sido prácticamente erradicada en Occidente. Se observa con mayor frecuencia en pacientes con mala nutrición, alcoholismo crónico, tumores que reducen la producción endógena de niacina y la enfermedad de Hartnup, un trastorno autosómico recesivo que altera la captación de triptófano [21]. Tanto la suplementación con ácido nicotínico y nicotinamida (en dosificaciones de 300-1000 mg/día) [40], como el triptófano pueden ayudar a tratar la pelagra [4].

Queratosis actínica

La queratosis actínica también se la conoce como lesión de la piel causada por el daño solar [2]. Se ha comprobado que la nicotinamida en una dosificación diaria de 500 mg o 1000 mg durante 4 meses reduce el número de manchas de queratosis actínica en pacientes con piel dañada por el sol [41]. Un suplemento de nicotinamida puede evitar la disminución de energía celular observada tras la exposición a los rayos UV y, por lo tanto, puede promover una reparación eficaz del ADN.

Hiperlipidemia y dislipidemia

El ácido nicotínico se utiliza desde hace tiempo en la práctica clínica para reducir el colesterol y prevenir las enfermedades cardiovasculares [5]. El ácido nicotínico, generalmente en dosificaciones de 1-3 g/día, es capaz de reducir el colesterol LDL, el colesterol VLDL, la lipoproteína A y la síntesis de triglicéridos, a la vez que aumenta el colesterol HDL beneficioso [17]. El ácido nicotínico redujo el colesterol LDL en aproximadamente un 5-25 %, en comparación con el 18-55 % de las estatinas [40] Además, puede utilizarse como terapia combinada.

El hexanicotinato de inositol también demostró ser eficaz a la hora de aumentar las HDL en un estudio piloto. Después de tomar 2 g/día durante 8 semanas, se observó aparentemente un aumento significativo de las HDL en casi todos los individuos sanos (n=6), sin el efecto adverso del enrojecimiento [33]. Sin embargo, en otro estudio no se observó ningún efecto producido por el hexanicotinato de inositol [42]. Los controvertidos resultados se expusieron en un artículo [17].

Disfunción endotelial y aterosclerosis

La disfunción endotelial se caracteriza por una disminución de la reactividad vascular y de la biodisponibilidad de los vasodilatadores [43]. La disfunción endotelial predice la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. En un ensayo clínico en pacientes con enfermedad arterial coronaria y uso crónico de estatinas se observó una reducción significativa del grosor de la íntima-media carotídea (CIMT, como marcador sustitutivo de la disfunción endotelial) tras el tratamiento con ácido nicotínico (2 g/día durante 14 meses; niacina de liberación retardada) en comparación con la ezetimiba (un fármaco reductor del colesterol) [44]. Un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorios mostró que la niacina puede mejorar significativamente la vasodilatación dependiente del endotelio, en comparación con el placebo [43]. Parecía haber un aumento de casi el 2 % en la dilatación mediada por flujo (el marcador sustituto de la función endotelial) tras la administración de suplementos de ácido nicotínico (niacina de liberación retardada o hexanicotinato de inositol; en un rango de dosificaciones de 1-2 g/día administrado de 12 semanas a un año [43].

A pesar de las mejoras en los parámetros de colesterol, el flujo sanguíneo endotelial y la reducción de la aterosclerosis, no se ha demostrado que el ácido nicotínico reduzca realmente los accidentes cardiovasculares ni la mortalidad [5].

Enfermedades metabólicas: obesidad y diabetes de tipo 2

Se ha demostrado que el NAD+ como regulador metabólico es eficaz para tratar problemas metabólicos como la resistencia a la insulina, el hígado graso, la dislipidemia y la hipertensión, lo que provoca un mayor riesgo de sufrir diabetes de tipo 2 e insuficiencia cardíaca [4]. Hay varias formas de aumentar el NAD+, entre ellas inhibir la PARP-1 que es consumidora de NAD+, administrar precursores de NAD+ o inhibir la enzima NNMT que está muy expresada en la obesidad y la diabetes de tipo 2 [5]. Varios modelos animales muestran que la suplementación con los precursores de NAD+ ácido nicotínico, nicotinamida, nicotinamida amideribosa y también el producto intermedio nicotinamida mononucleótido, aumentan los niveles de NAD+ en, entre otros, el hígado y los músculos esqueléticos. También mejoran la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina, promueven la secreción de la insulina y reduce el aumento de peso [5][45]. En un estudio in vitro, el dibósido de nicotinamida fue capaz de aumentar los niveles de NAD+ y activar la SIRT1 y la SIRT3 y, en última instancia, proteger frente a anomalías metabólicas [46].

Es posible que la niacina retrase o incluso revierta en una fase temprana el avance de la enfermedad autoinmune diabetes de tipo 1. No obstante, se necesita más investigación para confirmarlo [5].

Hay ensayos clínicos en curso en humanos que prueban agentes que aumentan los niveles de NAD+ o activan la SIRT1. Son potencialmente prometedores en cuanto a su capacidad de mejorar la salud de los pacientes con enfermedades cardiovasculares y metabólicas [6]. La SIRT1 es una enzima relevante en la aparición de de síndromes metabólicos e importante para proteger el endotelio vascular, entre otras cosas.

Trastornos vasculares periféricos

En el fenómeno de Raynaud (vasoconstricción periférica inducida por el frío) y en la claudicación intermitente (arterias intervertebrales causadas por la vasoconstricción), la niacina puede mejorar el flujo sanguíneo y aliviar los síntomas causados por la vasoconstricción [17]. El hexanicotinato de inositol ha demostrado ser eficaz en una dosificación de 3 g/día.

EHGNA

La ingesta excesiva de calorías provoca una acumulación ectópica de grasa en el hígado, o enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA). La progresión de la EHGNA acaba provocando esteatosis hepática, hepatitis, cirrosis hepática y, finalmente, disfunción hepática. A nivel celular, se observa un aumento de EOR y una disfunción mitocondrial. En un modelo de ratón, la suplementación con dibósido de nicotinamida condujo a aumentos de NAD+, protección contra el daño mitocondrial y activación de la SIRT1 [5]. Se trata de un punto de referencia para el tratamiento de la EHGNA en humanos.

Degeneración macular asociada a la edad

La patología de la degeneración macular asociada a la edad está relacionada con la disfunción mitocondrial [47]. Se cree que la administración de suplementos de NAD+ puede estimular la autofagia mitocondrial en el epitelio pigmentario de la retina, reparando así los daños causados por el estrés oxidativo. Los estudios clínicos deberán revelar si esto es realmente así.

Trastornos neurodegenerativos

La nicotinamida, precursora del NAD+, es esencial para el crecimiento y el mantenimiento del sistema nervioso central [48]. Esta sustancia promueve la conversión de las células madre embrionarias en precursores neuronales y la diferenciación neuronal. Unos niveles elevados de nicotinamida protegen frente a la muerte de las células neuronales debida a la isquemia o al traumatismo en el cerebro o la médula espinal. Además puede atravesar la barrera hematoencefálica libremente en ambas direcciones y contribuir a su recuperación, si así se desea. Los niveles de NAD+ disminuyen con la edad y se asocian a problemas neurológicos y a la demencia [19]. La suplementación con nicotinamida podría proporcionar protección neurológica en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y otros trastornos neurodegenerativos [48]. Es posible que en esto se fundamente la capacidad de la nicotinamida de inhibir la PARP-1 y/o el gen de la sirtuina SIRT1 [48]. Está aún por demostrar en estudios clínicos si la nicotinamida es beneficiosa.

La niacina está contraindicada en personas con enfermedad hepática, úlcera gástrica activa, hipotensión grave o antecedentes de estas afecciones [40].

La recomendación diaria de niacina es de unos 16 mg/día (para adultos).

A partir de una base empírica, recomendamos dosis terapéuticas de hasta 3000 mg de niacina/ácido nicotínico/nicotinamida/hexanicotinato de nicotina al día.

Es conveniente aumentar la dosificación terapéutica lentamente, para evitar en lo posible los sofocos. El riesgo de sofocos con el hexanicotinato de inositol es, a propósito, pequeño y la lentitud en su dosificación probablemente no sea necesaria, debido a la liberación retardada del ácido nicotínico. Se recomienda medir regularmente la función hepática, el colesterol y los niveles de glucosa en sangre.

La suplementación con ácido nicotínico o hexanicotinato de inositol puede aplicarse por su influencia en el perfil lipídico y por sus propiedades vasodilatadoras. La nicotinamida no tiene estas funciones, así que es menos probable que cause sofocos.

De acuerdo con la directiva europea y la situación local, cada país elabora sus propias normas alimentarias. Consulte el sitio web de la autoridad local competente en materia de productos alimenticios para conocer las normas aplicables en su país.

Dado que una ingesta excesiva de niacina puede provocar efectos adversos para la salud, como sofocos, alteraciones de la visión y hepatotoxicidad tras un consumo elevado y prolongado, la EFSA ha establecido un límite máximo aceptable para la niacina, que depende de la forma en que esté presente la niacina. Para el ácido nicotínico, el nivel máximo tolerable es mucho menor que para la nicotinamida, porque el ácido nicotínico tiene efecto vasodilatador. El nivel máximo de ingesta tolerable (UL, por sus siglas en inglés) de ácido nicotínico libre para adultos ha sido fijado por la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) en 10 mg/día, al igual que el hexanicotinato de inositol, la forma que produce ácido nicotínico libre e inositol en el organismo tras la hidrólisis [26]. El UL de nicotinamida está fijado en 900 mg/día.

En Estados Unidos existe un UL fijo de 35 mg/día para adultos, sin diferenciar entre ácido nicotínico y nicotinamida [3]. Un metaanálisis reciente ha registrado los efectos secundarios de la suplementación con ácido nicotínico y nicotinamida en distintas dosis en >10 000 individuos y puesto los UL existentes en perspectiva [49]. Se llegó a la conclusión de que los efectos secundarios estaban relacionados con la dosificaciones (los sofocos se observaban con frecuencia, pero más a menudo en la dosificación baja de 50 mg/día que en la de >1000 mg/día), el tipo de efecto secundario y también con el uso concomitante de medicamentos hipolipemiantes. Se recomendó reconsiderar los UL existentes y hacer diferencias entre individuos sanos y enfermos.

Aunque no hay pruebas de toxicidad tras consumir alimentos ricos en niacina, tomar alimentos muy enriquecidos o dosificaciones farmacológicas de niacina puede provocar efectos secundarios.

El ácido nicotínico y la nicotinamida pueden provocar efectos secundarios.

Los efectos secundarios habituales del ácido nicotínico incluyen sofocos, prurito (picor intenso en la piel), erupción cutánea y alteraciones gastrointestinales, como náuseas y vómitos [3]. Los sofocos suelen observarse con dosificaciones bajas de en torno a 50 mg/día [49], aunque también pueden producirse con 30 mg/día. Asimismo, parece que las dosificaciones más bajas provocan sofocos con más frecuencia que las dosificaciones de > 1000 mg/día.  En dosificaciones elevadas de ácido nicotínico (2-6 g/día) se ha observado hepatotoxicidad (aumento de las enzimas hepáticas, ictericia y hepatitis) y toxicidad gastrointestinal (náuseas, vómitos, distensión abdominal, ardor de estómago, diarrea y activación de úlceras pépticas) [17][3]. En un único estudio, esto ocurrió con dosificaciones más bajas. En general, los efectos secundarios se produjeron con una dosificación de >1 mg/día.

La nicotinamida se tolera mejor que el ácido nicotínico y no provoca sofocos. Se han observado efectos secundarios tales como náuseas, dolor de cabeza, fatiga y otros efectos secundarios gastrointestinales con 3 g/día de nicotinamida, pero lo más frecuente es que no se informe de efectos secundarios con dicha dosis [17].

El hexanicotinato de inositol no se ha asociado a reacciones adversas en dosificaciones de hasta 4 g/día [17].

La niacina puede interactuar con otras sustancias y medicamentos. Se sabe que los siguientes medicamentos afectan a los valores de niacina [40]:

-La azatioprina, un inmunosupresor, puede provocar una disminución de los niveles de niacina en sangre. El metabolito 6-mercaptopurina, utilizado a menudo en enfermedades autoinmunes como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, también interfiere en la síntesis de NAD.

-El cloranfenicol, un antibiótico bacteriostático, interfiere con la actividad del NAD y puede causar un déficit de NAD/pelagra.

-La cicloserina, un antibiótico utilizado para el tratamiento de la tuberculosis, puede provocar un déficit de piridoxina (vitamina B6). La piridoxina es necesaria para la conversión del triptófano en niacina: su déficit puede provocar un déficit secundario de niacina.

-La isoniazida tiene un efecto similar al de la cicloserina. Este antibiótico provoca que se agoten las reservas de piridoxina. Además, interfiere en la transformación de la niacina en NAD.

-La levodopa/carbidopa (medicamentos para tratar la enfermedad de Parkinson) tienen un efecto antagónico sobre la niacina: se inhibe una enzima que participa en la conversión del triptófano en niacina.

-El 5-Fluorouracilo, un fármaco citostático, inhibe la conversión del triptófano en niacina. Esto se observa sobre todo en personas con una ingesta moderada de alimentos y malabsorción.

-La fenitoína, un medicamento antiepiléptico, puede provocar una deficiencia de niacina. El mecanismo no está del todo claro.

-El valproato, también un fármaco antiepiléptico, muestra un efecto similar: puede causar una deficiencia de niacina.

En las situaciones anteriores, puede ser conveniente un aporte extra de niacina para prevenir carencias graves y pelagra.

La niacina también puede producir los siguientes efectos y posiblemente influir en los efectos primarios y secundarios de medicamentos y hierbas [40]:

-El alcohol puede exacerbar el enrojecimiento y el prurito, síntomas que pueden aparecer tras dosificaciones elevadas de ácido nicotínico. El consumo crónico de alcohol puede provocar una deficiencia de niacina: cuando se complementa con ácido nicotínico, se debe evitar el consumo simultáneo de alcohol. Las dosificaciones elevadas de ácido nicotínico pueden agravar los trastornos de la función hepática asociados al consumo crónico de alcohol.

-La niacina reduce la excreción de ácido úrico, lo que puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y gota. En esos casos, puede ser necesario aumentar las dosificaciones de medicamentos como el alopurinol, el probenecid y la sulfinpirazona.

-Anticoagulantes Se han observado problemas de coagulación sanguínea y coagulopatía con la suplementación concomitante con niacina. Puede producirse un mayor riesgo de hemorragia al usar simultáneamente anticoagulantes, así como hierbas o vegetales con un efecto similar, como el clavo, el ginseng panax, el ajo y el jengibre.

-Antidiabéticos. La niacina favorece la resistencia a la insulina y reduce la tolerancia a la glucosa dependiendo de la dosificación. A una dosis inferior a 1,5 mg/día este efecto sobre los niveles de glucosa en sangre parece ser mínimo.

-Antihipertensivos. La niacina parece reducir la presión arterial en pacientes con hipertensión. La niacina unida a fármacos antihipertensivos podría aumentar el riesgo de hipotensión.

-Los secuestrantes de ácidos biliares y el uso concomitante de niacina podrían aumentar el riesgo de miopatía. Además, pueden unirse a la niacina y reducir su absorción.

-La clonidina tiene un efecto vasodilatador y reductor de la presión arterial. Su uso concomitante con niacina puede provocar hipotensión.

-El gemfibrozilo, que pertenece a los fibratos, participa en el almacenamiento y la combustión de las grasas. Su uso concomitante con niacina puede causar miopatía.

-La niacina puede causar toxicidad hepática. No se recomienda el uso concomitante con medicamentos que también puedan causar daños en el hígado, como el paracetamol, la amiodarona, la carbamazepina y el metotrexato. Del mismo modo, el uso simultáneo con suplementos potencialmente hepatotóxicos que contengan androstenediona, borraja, consuelda o levadura roja puede exacerbar el daño hepático.

-Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas). Existe cierta preocupación por que el uso de niacina con estatinas aumente el riesgo de miopatía. Esto se basa en algunos casos, aunque aún no se ha demostrado en estudios clínicos.

-Es posible que la niacina reduzca los efectos de las hormonas tiroideas.

-Posiblemente el zinc mejore la conversión del triptófano en niacina.

-Cromo. Tanto el cromo como la niacina influyen en el metabolismo de la glucosa y en la actividad de la insulina. Se recomienda que los pacientes diabéticos que utilicen niacina y cromo de forma concomitante sean supervisados regularmente para detectar hipoglucemias.

-Los anticonceptivos orales con estrógenos aumentan la síntesis de niacina a partir del triptófano, lo que reduce la necesidad de niacina procedente de los alimentos [3].

-Alergias. La niacina puede agravar una reacción alérgica al estimular la liberación de histamina.

-Diabetes.  La niacina en dosis elevadas puede afectar al metabolismo de la glucosa en sangre.

Se aconseja estar alerta en caso de uso simultáneo de suplementos de niacina y la medicación mencionada.

Cabe la posibilidad de que se produzcan otras interacciones. Consulte a un experto al respecto.

Las vitaminas B tienen un excelente efecto sinérgico entre ellas [50][51]. La vitamina B3 es, junto con la vitamina B2, importante para la conversión de la vitamina B6 en su forma activa (piridoxal-5-fosfato). La vitamina B6 también trabaja junto a la vitamina B2 como coenzima en la formación de la vitamina B3 (niacina) a partir del aminoácido triptófano, lo que demuestra la interdependencia de las vitaminas B.

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