Passiflora incarnata

  • La Passiflora incarnata, o flor de la pasión silvestre, es una planta trepadora herbácea de rápido crecimiento de la familia Passifloraceae. La flor de la pasión silvestre es originaria del sureste de América, entre otros lugares, y tiene una larga historia de uso medicinal en Europa y América. Las formas tradicionales de medicina, como el ayurveda, el siddha y la medicina unani, llevan utilizando esta planta desde hace mucho tiempo. Tradicionalmente, la Passiflora incarnata se procesa hasta convertirse en tintura, aunque también se puede elaborar un extracto seco en base a ella. Dependiendo de la dolencia a tratar, todas las partes de la planta pueden utilizarse con fines fitoterapéuticos, como las flores, las bayas, las hojas y las raíces, aunque las partes aéreas son las que se emplean con más frecuencia.

    La Passiflora incarnata se ha utilizado medicinalmente durante siglos como agente inductor del sueño, sedante e inhibidor de la ansiedad. Es un sedante y ansiolítico natural. Gracias al creciente interés del mundo científico por las plantas medicinales, se han podido describir las propiedades fitoquímicas y farmacológicas de la Passiflora incarnata y se han identificado sus principios activos. La Passiflora incarnata contiene principalmente flavonoides, alcaloides, glucósidos, fenoles, aceites esenciales, hidratos de carbono y GABA. Se han estudiado científicamente múltiples ámbitos de aplicación o indicaciones terapéuticas para la Passiflora incarnata, como la inquietud, el insomnio u otros trastornos del sueño, los trastornos de ansiedad o miedo, la epilepsia, el TDAH, la alodinia neuropática, el síndrome de abstinencia vinculado a una adicción y las molestias debidas a la menopausia.

  • Los principales componentes químicos de la Passiflora incarnata son los flavonoides (0,25 %), como la vitexina, la isovitexina, la orientina, la isoorientina, la apigenina, el kaempferol y la quercetina [1,2]. A estos flavonoides debe la Passiflora incarnata su acción antioxidante.

    Los alcaloides indólicos (0,1 %) de la Passiflora incarnata son el harmán, la harmina, la harmalina, el harmol y el harmalol. Estos alcaloides indólicos, debido a su similitud estructural con la serotonina, pueden unirse no solo a los receptores GABA, sino también al receptor de la serotonina en el sistema nervioso central [3]. Estudios in vitro e in vivo han podido revelar un mecanismo que puede estar detrás de las propiedades antidepresivas de la Passiflora incarnata [4].

    Ya se han identificado otros componentes vegetales aislados, como glucósidos, hidratos de carbono, aminoácidos, benzopironas, glucósidos cianógenos como la ginocardina o derivados de la pirona como el maltol y el etilmaltol. Otro compuesto importante que ya ha sido aislado es la crisina.

    Los mecanismos exactos que explican la acción de la Passiflora incarnata aún no se han dilucidado del todo, aunque se han estado analizando en investigaciones científicas recientes. Ya ha quedado claro que la Passiflora incarnata contiene el aminoácido ácido gamma-aminobutírico (GABA) y que puede unirlo a los receptores GABA humanos [5-7]. Algunos flavonoides presentes en ella también pueden influir sobre los receptores GABA [2,6,7].

    El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor de nuestro sistema nervioso central. Los neurotransmisores inhibitorios, como el GABA, impiden que la excitación de las neuronas de nuestro cerebro sea demasiado intensa, por lo que protegen frente a la excitotoxicidad o daño cerebral causado por la sobreactividad. La deficiencia de GABA se asocia con el autismo y la depresión, entre otras afecciones [8]. La regulación e inhibición de la actividad cerebral se produce cuando el GABA se une a uno de sus receptores en el sistema nervioso central. La unión al receptor GABAa equilibra la actividad y el reposo en el cerebro, mientras que la unión al receptor GABAb acaba enérgicamente con la sobreactividad cerebral [9].

    La Passiflora incarnata puede unirse a los receptores GABAa y GABAb [6]. Sus efectos inhibidores de la ansiedad, promotores del sueño y antiepilépticos, así como su influencia sobre la adicción y el síndrome de abstinencia (véase más adelante en "aplicaciones") se fundamentan en esta acción GABAérgica.

  • En el caso de plantas medicinales, no es necesario el suministro a través de alimentos.

  • Los flavonoides presentes en la Passiflora incarnata tienen un buen perfil ADMET. Las siglas ADMET corresponden a absorción, distribución, metabolismo, eliminación y toxicidad [2].

  • Al tratarse de una planta medicinal, no se puede hablar de necesidades diarias ni de síntomas de carencias.

  • La Passiflora incarnata puede tomarse como suplemento en forma de tintura o de extracto seco procesado en un comprimido o cápsula. Las tinturas tienen un contenido de alcohol que puede variar entre el 25 y el 70 %, siendo el 70 % el más común. Una tintura también puede consistir en una mezcla de alcohol y agua, lo que se denomina extracto hidroalcohólico. Tanto los extractos secos como las tinturas se elaboran normalmente a partir de las partes aéreas de la planta [10].

  • Insomnio y trastornos del sueño

    Estudios in vitro e in vivo en animales han demostrado el efecto inductor del sueño del extracto de Passiflora incarnata [11]. Además, se ha descubierto que la Passiflora incarnata aumenta el tiempo total de sueño, especialmente el sueño de ondas lentas, y disminuye el sueño de movimientos oculares rápidos (REM) en animales [12]. Este aumento del tiempo total de sueño también se observó en humanos en un estudio doble ciego controlado con placebo realizado en 110 participantes adultos con 60 mg de extracto de Passiflora incarnata que tomaron cada noche durante 2 semanas [13]. En este estudio, la vigilia intrasueño (WASO) y la autoevaluación de la calidad del sueño también aumentaron significativamente en el grupo tratado en comparación con el grupo al que se administró placebo [13]. La calidad del sueño autoevaluada mediante un diario de sueño y un polisomnógrafo también aumentó significativamente en un estudio doble ciego controlado con placebo, en el que participaron 41 participantes a los que se midió el efecto sobre la calidad del sueño de una infusión a base de 2 gramos de partes aéreas secas de Passiflora incarnata [14].

    El mecanismo de acción que se oculta tras el efecto inductor y promotor del sueño de la Passiflora incarnata es, además de la estimulación del receptor GABA, su influencia en la expresión génica de los genes implicados en nuestro ritmo circadiano, entre ellos, Bmal-1 y Clock [15].

    Además, ya se ha demostrado que la privación del sueño afecta negativamente al funcionamiento de la memoria, lo que en las personas que padecen la enfermedad de Alzheimer puede hacer que esta progrese más rápido [16]. La Passiflora incarnata también puede utilizarse a modo de prevención frente a la pérdida de memoria debida a la falta de sueño. En investigaciones con animales, la Passiflora incarnata estimuló la producción del factor neurotrófico derivado del cerebro (FNDC) en el hipocampo, lo que evitó la pérdida de neuronas por privación de sueño [17].

    Los medicamentos clásicos para el sueño pueden afectar al comportamiento y modificar el hambre, la saciedad y el metabolismo, por lo que el uso de esta medicación suele asociarse a efectos secundarios. Lo cierto es que el uso de la Passiflora incarnata como medicamento para el sueño apenas tiene efectos secundarios, lo que supone un gran valor añadido para el usuario [18].

    Agitación y nerviosismo

    En un estudio de 12 semanas de duración en el que los participantes tomaron 425 mg de extracto de Passiflora incarnata 3 veces al día en forma de comprimido, se observó una mejora significativa en la resistencia al estrés y la calidad de vida [19]. El grupo de estudio estaba formado por 154 personas que mostraban una serie de síntomas como irritabilidad, inquietud, problemas de sueño, agotamiento, ansiedad, dificultad para concentrarse, sudoración, náuseas, temblores y palpitaciones. Todos estos síntomas mejoraron significativamente a lo largo del estudio.

    Ansiedad

    La Passiflora incarnata se utiliza en la medicina tradicional por sus propiedades tranquilizantes/ansiolíticas. Investigaciones recientes las han confirmado repetidamente. Por ejemplo, las investigaciones en animales han demostrado que el extracto de Passiflora incarnata tiene un efecto ansiolítico similar al del fármaco diazepam y que el efecto es una curva dosis-respuesta en forma de U invertida en la que una dosis de 375 mg/kg mejoró significativamente la puntuación de la «prueba del laberinto elevado en cruz», una prueba comúnmente utilizada para medir la ansiedad en los animales. Por otro lado, las dosis de 150 mg/kg y 600 mg/kg parecieron no tener ningún efecto [20]. Esto puede significar que, incluso en humanos, una dosis demasiado baja o demasiado alta puede ser ineficaz, mientras que una dosis óptima puede suponer una mejora significativa. Otro estudio mostró una reducción de la ansiedad y una mejora dependiente de la dosis en la memoria espacial en ratas [21].

    La Passiflora incarnata puede utilizarse con seguridad en personas que sufren de ansiedad moderada o trastorno de ansiedad generalizada. Un estudio doble ciego controlado con placebo con tintura de Passiflora incarnata (45 gotas al día) en 36 personas con trastorno de ansiedad generalizada mostró una reducción significativa de la sensación de ansiedad [22]. El efecto fue idéntico al del fármaco clásico oxazepam. En lo que se distinguió la Passiflora incarnata fue en que produjo menos efectos secundarios que impidieran a los sujetos realizar sus actividades. La calidad de vida, la vitalidad y el bienestar social y emocional de las personas con trastornos de ansiedad también pueden mejorar con la Passiflora incarnata. Un estudio japonés doble ciego controlado con placebo en 44 participantes adultos con problemas de bienestar mental demostró que la toma diaria de 200 mg de extracto de Passiflora incarnata durante 12 semanas produjo una mejora significativa tanto de su bienestar emocional como de su bienestar social y su vitalidad [23].

    Además de los trastornos crónicos de ansiedad, la Passiflora incarnata también puede utilizarse como inhibidor de la ansiedad antes de un procedimiento médico [24,25]. A menudo, los pacientes experimentan gran temor antes de un procedimiento dental, lo que hace necesario el uso de un medicamento que reduzca la ansiedad, como el midazolam. Los investigadores demostraron en un estudio doble ciego controlado con placebo que, media hora antes del procedimiento, la Passiflora incarnata (260 mg) producía el mismo efecto que el midazolam (15 mg) [24]. Los pacientes se sintieron tranquilos y sólo experimentaron una leve ansiedad. Además, no se produjo ninguna pérdida de memoria cuando se utilizó Passiflora incarnata, lo que sí ocurrió en el 20 % de quienes tomaron midazolam.

    Epilepsia

    Las partes aéreas de la Passiflora incarnata han demostrado tener efectos anticonvulsivos o antiepilépticos. Los estudios en animales han demostrado que la Passiflora incarnata puede suprimir las convulsiones y reducir su duración [26]. Según las investigaciones en animales, la Passiflora incarnata también puede hacer que disminuya la depresión postictal [27]. La depresión postictal consiste en síntomas depresivos que se producen entre 12 y 72 horas después del cese de una crisis epiléptica.

    TDAH

    En 2005, un grupo de investigadores pudo demostrar que la Passiflora incarnata tomada dos veces al día, en dosis de 0,04 mg por kilo de peso corporal durante 8 semanas tenía el mismo efecto sobre los síntomas del TDAH en niños que el metilfenidato. La Passiflora incarnata produjo además menos efectos secundarios, como menor sensación de hambre, dolores de cabeza o problemas para dormir, que sí se producen con el uso de metilfenidato [28]. Por lo tanto, la Passiflora incarnata puede utilizarse con seguridad en niños con TDAH.

    Adicciones

    La Passiflora incarnata ha resultado ser eficaz en el tratamiento de la adicción a la nicotina a la vista de estudios realizados en animales en los que se observó que la Passiflora incarnata era antagonista de la sensibilización locomotora de la nicotina [29]. El principio activo responsable de ello es la vitexina [30].

    La Passiflora incarnata también puede utilizarse en casos de adicción a los opiáceos para contrarrestar los síntomas de abstinencia [31,32]. Especialmente los síntomas mentales de la abstinencia pueden tratarse con Passiflora incarnata. De hecho, un estudio controlado con placebo en 65 adictos a los opiáceos demostró que la tintura de extracto de Passiflora incarnata en dosis de 60 gotas al día, añadida al tratamiento clásico con clonidina (0,8 mg/día), tuvo un efecto significativamente mejor que la clonidina aislada en el tratamiento de los síntomas mentales debidos a la abstinencia [33].

    Alodinia neuropática

    Estudios realizados en ratas con un extracto de metalona de Passiflora incarnata han demostrado que la Passiflora incarnata tiene efectos analgésicos en caso de alodinia neuropática. La alodinia neuropática es la sensación de dolor intenso en respuesta a estímulos leves, como el tacto o los cambios de temperatura, que normalmente no deberían causar dolor. De nuevo, la Passiflora incarnata mostró una curva de respuesta a la dosis en forma de U invertida [34]. Investigaciones anteriores ya habían demostrado la eficacia de la Passiflora incarnata frente a la neuropatía en un modelo animal de neuropatía en el que este mecanismo se basaba en las propiedades GABAérgicas y neuroprotectoras de la Passiflora incarnata [35].

    Dolencias relacionadas con la menopausia

    La perimenopausia suele ir acompañada de molestias físicas y psicológicas, como síntomas vasomotores, insomnio, depresión y ansiedad. En 2010, se llevó a cabo en Irán un estudio comparativo aleatorizado en 59 mujeres cuyo objeto fue los efectos del Hypericum perforatum frente a los de la Passiflora incarnata sobre las molestias de la menopausia, como los sofocos, el insomnio, la fatiga, la depresión, las palpitaciones, el dolor de cabeza, el dolor muscular y en las articulaciones, la ira y los mareos [36]. La dosis aplicada fue de 160 mg de extracto de Hypericum perforatum 3 veces al día o de 30 mg de extracto de Passiflora incarnata 3 veces al día. Los síntomas de la menopausia mejoraron significativamente en ambos grupos. No hubo diferencias reseñables entre los dos grupos, lo que demuestra que ambas plantas pueden utilizarse con éxito para las dolencias de la menopausia.

  • No se ha estudiado suficientemente el uso de la Passiflora incarnata durante el embarazo ni la lactancia, por lo que no se recomienda a mujeres en estos estados.

  • Los estudios en animales sugieren que la eficacia del uso de la Passiflora incarnata tiene una curva de respuesta a la dosis en forma de U invertida, lo que puede significar que dosis demasiado altas o demasiado bajas pueden no ser eficaces. Las dosis que se indican a continuación son las utilizadas en los ensayos clínicos en humanos. Dependiendo de la dolencia en cuestión, la dosis puede variar.

    Adultos

    Los estudios clínicos en adultos suelen utilizar una dosis que oscila entre los 50 y los 1200 mg al día.

    Niños

    En un estudio clínico realizado en niños de entre 7 y 11 años se utilizó con seguridad la Passiflora incarnata a una dosis de 0,04 mg/kg dos veces al día durante 8 semanas [28]. Hasta ahora se han realizado pocos estudios clínicos con Passiflora incarnata en niños.

    Preoperatorios

    En estudios clínicos se utilizó una dosis de 260 mg a 1000 mg unos 30 a 90 minutos antes del inicio de un procedimiento dental [24,25].

  • La Passiflora incarnata es segura en las dosis y periodo de tiempo recomendados. Se sabe poco sobre la toxicidad de la Passiflora incarnata en seres humanos. Se recomienda respetar siempre la dosis prescrita. Los efectos del uso prolongado no se han investigado a fondo. Los estudios sobre su uso seguro en niños también son escasos.

    La dosis segura establecida por la OMS es de 500 a 2000 mg de extracto de las partes aéreas 3 a 4 veces al día, teniendo en cuenta el individuo, las interacciones, la afección a tratar, etc. [37].

  • Raramente se han notificado efectos secundarios, que consisten en náuseas, vómitos, mareos, taquicardia, prolongación del intervalo QT, trombocitopenia, fibrilación ventricular, deterioro de la función hepática, arritmias cardíacas, temblores, agitación y síndrome de abstinencia. No obstante, no se ha establecido ninguna correlación entre efectos secundarios graves y la ingesta de Passiflora incarnata [2,38].

    La ingesta de Passiflora incarnata puede causar fatiga y somnolencia. El consumo concomitante de la Passiflora incarnata con otros fitoterapéuticos, suplementos o medicamentos con efectos sedantes puede provocar una fuerte somnolencia, que requiere precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

  • La pasionaria puede interactuar con los siguientes medicamentos:

    Sedantes (medicamentos que causan somnolencia): Debido a su efecto sedante, la Passiflora incarnata puede potenciar los efectos de los medicamentos sedantes. Estos medicamentos pueden incluir antiepilépticos como la fenitoína (Dilantin), barbitúricos, benzodiacepinas como el alprazolam (Xanax), el diazepam (Valium) y el oxazepam, medicamentos para el insomnio como zolpidem (Ambien), zaleplon (Sonata), eszopiclona (Lunesta), ramelteon (Rozerem), antidepresivos tricíclicos como la amitriptilina (Elavil), la amoxapina, la doxepina (Sinequan) y la nortriptilina (Pamelor)

    Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): La Passiflora incarnata puede potenciar los efectos de los IMAO, así como sus efectos secundarios. Estos medicamentos son la isocarboxazida (Marplan), la fenelzina (Nardil) y la tranilcipromina (Parnate).

  • Hypericum perforatum

    Estudios in vitro e in vivo han demostrado que el Hypericum perforatum y la Passiflora incarnata actúan de forma sinérgica en sus efectos antidepresivos, lo que permite utilizar conjuntamente dosis más bajas de estas dos plantas para tratar la depresión [39].

    Kava kava (Piper methysticum)

    El kava kava y la Passiflora incarnata presentan efectos sedantes sinérgicos, según se desprende de estudios en animales [40].

    Valeriana officinalis

    La unión al receptor GABA y el efecto ansiolítico y promotor del sueño a ella asociado es un mecanismo de acción que comparten la Valeriana officinalis y la Passiflora incarnata. Gracias a ello, estas dos plantas pueden usarse conjuntamente para tratar la ansiedad (trastornos) y los problemas de sueño [41].

    Griffonia simplicifolia

    La Griffonia simplicifolia mejora el sueño mediante la modulación de la señalización de la serotonina. Las investigaciones han demostrado que la influencia simultánea de la señalización de la serotonina y del GABA aumenta la mejoría en la calidad y duración del sueño [42]. Por lo tanto, la Passiflora incarnata y la Griffonia simplicifolia pueden utilizarse conjuntamente para el tratamiento de los problemas o trastornos del sueño.

    Ashwaganda (Withania somnifera)

    La unión al receptor GABA y el efecto ansiolítico e inductor del sueño que la acompaña es un mecanismo de acción que comparten la Ashwaganda (Withania somnifera) y la Passiflora incarnata, lo que significa que estas dos plantas pueden utilizarse conjuntamente para tratar trastornos de ansiedad y problemas de sueño [43].

    Lavándula angustifolia

    La Lavándula angustifolia es un antagonista del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) que afecta al transportador de serotonina [44]. Por tanto, la Lavándula angustifolia puede utilizarse en casos de depresión, de forma independiente o como complemento de un antidepresivo [45,46]. La Lavandula angustifolia y la Passiflora incarnata pueden utilizarse juntas para tratar afecciones caracterizadas por sentimientos depresivos, sensación de angustia y problemas de sueño.

    Melissa officinalis

    La Melissa officinalis, al igual que la Passiflora incarnata, tiene efectos ansiolíticos y favorecedores del sueño, por lo que estas dos plantas se utilizan a menudo juntas para tratar problemas relacionados con el estrés, la ansiedad y sus trastornos o los problemas de sueño [47].

    Humulus lupulus

    El Humulus lupulus posee, al igual que la Passiflora incarnata, un efecto ansiolítico e inductor del sueño, por lo que estas dos plantas se utilizan a menudo juntas para el tratamiento de problemas relacionados con el estrés, la ansiedad y sus trastornos o los problemas de sueño [47].

    El GABA

    Dado que comparten aplicaciones y mecanismos de acción, la Passiflora incarnata y el GABA pueden utilizarse conjuntamente.

    Vitamina D

    Un metaanálisis de 2018 muestra que los problemas y los trastornos del sueño están muy asociados a la deficiencia de vitamina D [48]. Por consiguiente, la vitamina D y la Passiflora incarnata pueden utilizarse conjuntamente para los problemas o trastornos del sueño.

    Magnesio

    El magnesio es un inhibidor del receptor NMDA y un agonista del GABA, por lo que la suplementación con magnesio influye positivamente en el sueño [49]. Como el efecto promotor del sueño de la Passiflora incarnata también está bien documentado, estas dos sustancias pueden utilizarse conjuntamente para mejorar la duración y la calidad del sueño.

  • 1.            Ingale AG, Hivrale AU. Pharmacological studies of Passiflora sp. and their bioactive compounds. Afr J Plant Sci. :10.

    2.            Fonseca LR da, Rodrigues R de A, Ramos A de S, da Cruz JD, Ferreira JLP, Silva JR de A, et al. Herbal Medicinal Products from Passiflora for Anxiety: An Unexploited Potential [Internet]. Vol. 2020, The Scientific World Journal. Hindawi; 2020 [cited 2021 Jan 27]. p. e6598434. Available from: https://www.hindawi.com/journals/tswj/2020/6598434/

    3.            Munir S, Shahid A, Aslam B, Ashfaq UA, Akash MSH, Ali MA, et al. The Therapeutic Prospects of Naturally Occurring and Synthetic Indole Alkaloids for Depression and Anxiety Disorders. Evid Based Complement Alternat Med [Internet]. 2020 Oct 16 [cited 2021 Jan 13];2020. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7585661/

    4.            Hamid HA, Ramli ANM, Yusoff MM. Indole Alkaloids from Plants as Potential Leads for Antidepressant Drugs: A Mini Review. Front Pharmacol [Internet]. 2017 [cited 2021 Jan 25];8. Available from: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2017.00096/full

    5.            Elsas S-M, Rossi DJ, Raber J, White G, Seeley C-A, Gregory WL, et al. Passiflora incarnata L. (Passionflower) extracts elicit GABA currents in hippocampal neurons in vitro, and show anxiogenic and anticonvulsant effects in vivo, varying with extraction method. Phytomedicine. 2010 Oct;17(12):940–9.

    6.            Appel K, Rose T, Fiebich B, Kammler T, Hoffmann C, Weiss G. Modulation of the ?-aminobutyric acid (GABA) system by Passiflora incarnata L. Phytother Res. 2011 Jun;25(6):838–43.

    7.            Grundmann O, Wang J, McGregor GP, Butterweck V. Anxiolytic activity of a phytochemically characterized Passiflora incarnata extract is mediated via the GABAergic system. Planta Med. 2008 Dec;74(15):1769–73.

    8.            Schür RR, Draisma LWR, Wijnen JP, Boks MP, Koevoets MGJC, Joëls M, et al. Brain GABA levels across psychiatric disorders: A systematic literature review and meta-analysis of 1 H-MRS studies: Brain GABA Levels Across Psychiatric Disorders. Hum Brain Mapp. 2016 Sep;37(9):3337–52.

    9.            Mann EO, Kohl MM, Paulsen O. Distinct Roles of GABAA and GABAB Receptors in Balancing and Terminating Persistent Cortical Activity. J Neurosci. 2009 Jun 10;29(23):7513–8.

    10.         Dhawan K, Kumar S, Sharma A. Anxiolytic activity of aerial and underground parts of Passiflora incarnata. Fitoterapia. 2001 Dec;72(8):922–6.

    11.         Kim G-H, Kim Y, Yoon S, Kim S-J, Yi SS. Sleep-inducing effect of Passiflora incarnata L. extract by single and repeated oral administration in rodent animals. Food Sci Nutr. 2020 Jan;8(1):557–66.

    12.         Guerrero FA, Medina GM. Effect of a medicinal plant (Passiflora incarnata L) on sleep. Sleep Sci. 2017 Sep;10(3):96–100.

    13.         Lee J, Jung H-Y, Lee SI, Choi JH, Kim S-G. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. Int Clin Psychopharmacol. 2020 Jan;35(1):29–35.

    14.         Ngan A, Conduit R. A double-blind, placebo-controlled investigation of the effects of Passiflora incarnata (passionflower) herbal tea on subjective sleep quality. Phytother Res. 2011 Aug;25(8):1153–9.

    15.         Toda K, Hitoe S, Takeda S, Shimizu N, Shimoda H. Passionflower Extract Induces High-amplitude Rhythms without Phase Shifts in the Expression of Several Circadian Clock Genes in Vitro and in Vivo. Int J Biomed Sci. 2017 Jun;13(2):84–92.

    16.         Ju Y-ES, Lucey BP, Holtzman DM. Sleep and Alzheimer disease pathology—a bidirectional relationship. Nat Rev Neurol. 2014 Feb;10(2):115–9.

    17.         Kim G-H, Lim K, Yang HS, Lee J-K, Kim Y, Park S-K, et al. Improvement in neurogenesis and memory function by administration of Passiflora incarnata L. extract applied to sleep disorder in rodent models. J Chem Neuroanat. 2019 Jul;98:27–40.

    18.         Kim G-H, Yi SS. Chronic oral administration of Passiflora incarnata extract has no abnormal effects on metabolic and behavioral parameters in mice, except to induce sleep. Lab Anim Res. 2019;35:31.

    19.         Gibbert J, Kreimendahl F, Lebert J, Rychlik R, Trompetter I. [Improvement of Stress Resistance and Quality of Life of Adults with Nervous Restlessness after Treatment with a Passion Flower Dry Extract]. Complement Med Res. 2017;24(2):83–9.

    20.         Grundmann O, Wähling C, Staiger C, Butterweck V. Anxiolytic effects of a passion flower (Passiflora incarnata L.) extract in the elevated plus maze in mice. Pharmazie. 2009 Jan;64(1):63–4.

    21.         Jawna-Zboinska K, Blecharz-Klin K, Joniec-Maciejak I, Wawer A, Pyrzanowska J, Piechal A, et al. Passiflora incarnata L. Improves Spatial Memory, Reduces Stress, and Affects Neurotransmission in Rats. Phytother Res. 2016 May;30(5):781–9.

    22.         Akhondzadeh S, Vazirian M, Shayeganpour A, PharmD H, MSc M. Passionflower in the treatment of generalized anxiety: A pilot double-blind randomized controlled trial with oxazepam. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2001 Oct 30;26:363–7.

    23.         Shimoda H. Passionflower Extract Improves Diurnal Quality of Life in Japanese Subjects with Anxiety: A Randomized, Placebo-controlled, Double-blind Trial. Functional Foods in Health and Disease. 2019 May 30;9:312.

    24.         Dantas L-P, de Oliveira-Ribeiro A, de Almeida-Souza L-M, Groppo F-C. Effects of passiflora incarnata and midazolam for control of anxiety in patients undergoing dental extraction. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2017 Jan 1;22(1):e95–101.

    25.         Movafegh A, Alizadeh R, Hajimohamadi F, Esfehani F, Nejatfar M. Preoperative oral Passiflora incarnata reduces anxiety in ambulatory surgery patients: a double-blind, placebo-controlled study. Anesth Analg. 2008 Jun;106(6):1728–32.

    26.         Nassiri-Asl M, Shariati-Rad S, Zamansoltani F. Anticonvulsant effects of aerial parts of Passiflora incarnata extract in mice: involvement of benzodiazepine and opioid receptors. BMC Complement Altern Med. 2007 Aug 8;7:26.

    27.         Singh B, Singh D, Goel RK. Dual protective effect of Passi?ora incarnata in epilepsy and associated post-ictal depression. Journal of Ethnopharmacology. 2012;7.

    28.         Akhondzadeh S, Mohammadi M, Momeni F. Passiflora incarnata in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder in children and adolescents. 2005;6.

    29.         Breivogel C, Jamerson B. Passion flower extract antagonizes the expression of nicotine locomotor sensitization in rats. Pharm Biol. 2012 Oct;50(10):1310–6.

    30.         Bedell S, Wells J, Liu Q, Breivogel C. Vitexin as an active ingredient in passion flower with potential as an agent for nicotine cessation: vitexin antagonism of the expression of nicotine locomotor sensitization in rats. Pharm Biol. 2019 Dec;57(1):8–12.

    31.         Ebrahimie M, Bahmani M, Shirzad H, Rafieian-Kopaei M, Saki K. A Review Study on the Effect of Iranian Herbal Medicines on Opioid Withdrawal Syndrome. J Evid Based Complementary Altern Med. 2015 Oct;20(4):302–9.

    32.         Tabatabai SM, Dashti S, Doosti F, Hosseinzadeh H. Phytotherapy of opioid dependence and withdrawal syndrome: a review. Phytother Res. 2014 Jun;28(6):811–30.

    33.         Akhondzadeh S, Nikzad S, Khani M. Passion¯ower in the treatment of opiates withdrawal: a double-blind randomized controlled trial. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2001;6.

    34.         Aman U, Subhan F, Shahid M, Akbar S, Ahmad N, Ali G, et al. Passiflora incarnata attenuation of neuropathic allodynia and vulvodynia apropos GABA-ergic and opioidergic antinociceptive and behavioural mechanisms. BMC Complement Altern Med. 2016 Feb 24;16:77.

    35.         Chinniah V, Thiagarajan VRK, Selvakumar M. PHARMACOLOGICAL EVALUATION OF Passiflora incarnata ON. World Journal of Pharmaceutical Research. 4(05):15.

    36.         Fahami F, Asali Z, Aslani A, Fathizadeh N. A comparative study on the effects of Hypericum Perforatum and passion flower on the menopausal symptoms of women referring to Isfahan city health care centers. Iran J Nurs Midwifery Res. 2010;15(4):202–7.

    37.         World Health Organization, editor. WHO monographs on selected medicinal plants. Geneva: World Health Organization; 1999. 1 p.

    38.         Fisher AA, Purcell P, Le Couteur DG. Toxicity of Passiflora incarnata L. J Toxicol Clin Toxicol. 2000;38(1):63–6.

    39.         Fiebich BL, Knörle R, Appel K, Kammler T, Weiss G. Pharmacological studies in an herbal drug combination of St. John’s Wort (Hypericum perforatum) and passion flower (Passiflora incarnata): in vitro and in vivo evidence of synergy between Hypericum and Passiflora in antidepressant pharmacological models. Fitoterapia. 2011 Apr;82(3):474–80.

    40.         Capasso A, Sorrentino L. Pharmacological studies on the sedative and hypnotic effect of Kava kava and Passiflora extracts combination. Phytomedicine. 2005 Jan;12(1–2):39–45.

    41.         Orhan IE. A Review Focused on Molecular Mechanisms of Anxiolytic Effect of Valerina officinalis L. in Connection with Its Phytochemistry through in vitro/in vivo Studies. Curr Pharm Des. 2021 Jan 18;

    42.         Hong K-B, Park Y, Suh HJ. Sleep-promoting effects of the GABA/5-HTP mixture in vertebrate models. Behav Brain Res. 2016 Sep 1;310:36–41.

    43.         Candelario M, Cuellar E, Reyes-Ruiz JM, Darabedian N, Feimeng Z, Miledi R, et al. Direct evidence for GABAergic activity of Withania somnifera on mammalian ionotropic GABAA and GABA? receptors. Journal of Ethnopharmacology. 2015 Aug 2;171:264–72.

    44.         López V, Nielsen B, Solas M, Ramírez MJ, Jäger AK. Exploring Pharmacological Mechanisms of Lavender (Lavandula angustifolia) Essential Oil on Central Nervous System Targets. Front Pharmacol. 2017;8:280.

    45.         Bazrafshan M-R, Jokar M, Shokrpour N, Delam H. The effect of lavender herbal tea on the anxiety and depression of the elderly: A randomized clinical trial. Complement Ther Med. 2020 May;50:102393.

    46.         Akhondzadeh S, Kashani L, Fotouhi A, Jarvandi S, Mobaseri M, Moin M, et al. Comparison of Lavandula angustifolia Mill. tincture and imipramine in the treatment of mild to moderate depression: a double-blind, randomized trial. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2003 Feb;27(1):123–7.

    47.         Weeks BS. Formulations of dietary supplements and herbal Published: 2009.11.01 extracts for relaxation and anxiolytic action: RelarianTM. Med Sci Monit. :8.

    48.         Gao Q, Kou T, Zhuang B, Ren Y, Dong X, Wang Q. The Association between Vitamin D Deficiency and Sleep Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2018 Oct;10(10):1395.

    49.         Abbasi B, Kimiagar M, Sadeghniiat K, Shirazi MM, Hedayati M, Rashidkhani B. The effect of magnesium supplementation on primary insomnia in elderly: A double-blind placebo-controlled clinical trial. J Res Med Sci. 2012 Dec;17(12):1161–9.