Folato (ácido fólico)


Introducción

El folato es una vitamina que pertenece a la familia de la vitamina B. Nuestro organismo no es capaz de producir folato, pero podemos obtenerlo a través de los alimentos ricos en folato, como las verduras de hoja verde, los aguacates, las coles de Bruselas y la fruta, de los alimentos enriquecidos con ácido fólico o de los suplementos.

El folato trabaja de forma conjunta con otras vitaminas del grupo B. Junto con las vitaminas B6 y B12, el folato participa en la producción y descomposición de la homocisteína, un producto metabólico tóxico. El folato estimula la producción de glóbulos rojos y blancos y, por lo tanto, ayuda contra la fatiga y mejora el funcionamiento del sistema inmunitario. El folato es importante durante el embarazo porque contribuye a la formación de la placenta y al crecimiento del feto. Además, el folato es importante en la síntesis de aminoácidos y contribuye a la división celular normal como también al funcionamiento mental normal.

Las deficiencias de folato, relativamente comunes, suelen derivarse de una ingesta insuficiente de folato, debido a una falta de frutas y verduras frescas en la dieta. El folato y el ácido fólico procedente de los alimentos requieren diferentes pasos de conversión en el cuerpo hasta adquirir la forma en que es biológicamente activo (5-metil-tetrahidrofolato, o 5-MTHF). Para ello es importante que las enzimas específicas funcionen óptimamente, así como que el entorno donde esto sucede —estómago, intestino e hígado— estén sanos. Parece ser que a menudo se producen polimorfismos en enzimas específicas implicadas en el metabolismo del folato, lo que puede causar problemas de conversión y que se forme muy poco folato activo.

Las deficiencias suelen manifestarse en tejidos o situaciones en las que se requiere una rápida división celular, como en las células sanguíneas o durante el embarazo. Por lo tanto, se recomienda un aporte extra de ácido fólico a los grupos de riesgo, como mujeres que quieren quedarse embarazadas o que lo están, mujeres en periodo de lactancia, hombres o mujeres con fertilidad reducida, personas mayores, quienes hacen mucho ejercicio o las personas con síndromes de malabsorción. También puede utilizarse para las siguientes afecciones: anemia megaloblástica, hiperhomocisteinemia, disfunción endotelial, enfermedades cardiovasculares, diabetes, enfermedad renal crónica, artritis reumatoide, gota, degeneración macular asociada a la edad, osteoporosis, hipertensión, deterioro cognitivo, trastornos neurodegenerativos (enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia) y depresión. El uso de medicamentos como la fenitoína y otros antiepilépticos, el metotrexato y los antiácidos también afecta significativamente a los valores de folato.


Mecanismo de acción

El folato se encuentra de forma natural en los alimentos. El ácido fólico (o ácido pteroilmonoglutámico), en cambio, se sintetiza y se añade a los alimentos o a los suplementos. Los folatos naturales y el ácido fólico procedentes de los alimentos o de los suplementos se absorben en los intestinos y se reducen a varias formas de tetrahidrofolato (THF). Un derivado de éste, el 5-metil-THF (5-MTHF) es la forma biológicamente más activa del folato. Es la forma más abundante en el plasma y representa alrededor del 90 % de todo el folato [1]. En el organismo, las distintas formas de folato actúan como coenzimas en la transferencia de átomos de carbono (por ej. en los grupos metilo, metileno y formilo). La metilación, una reacción orgánica que consiste en que un grupo metilo, se une a otras moléculas como las proteínas, los aminoácidos, las enzimas o el ADN, se produce en todas las células del cuerpo y desempeña un papel muy importante en el mantenimiento de las funciones fisiológicas del organismo.

Una de las reacciones más importantes dependientes del folato es la conversión de homocisteína en metionina para la síntesis de S-adenosilmetionina (SAM-e), un importante donante universal de grupos metilo[2]. La SAMe proporciona grupos metilo para la activación de diversas sustancias. Se encarga de activar las hormonas y de producir ADN y ARN, entre otras sustancias. La SAMe también interviene en la metilación de la mielina, una envoltura proteica que rodea los nervios y que es indispensable para una buena transmisión de señales. En la metilación de los fosfolípidos, la SAMe contribuye a la flexibilidad de las membranas celulares y, por tanto, a un buen funcionamiento celular. En el cerebro, la SAMe cumple una función importante en la producción de neurotransmisores como la noradrenalina, la adrenalina, la dopamina y la serotonina [3].

El folato en forma de 5-MTHF provoca la remetilación de la homocisteína en metionina, supervisando así los niveles de homocisteína. La homocisteína es un producto metabólico tóxico, que en circunstancias normales se convierte en metionina. La conversión de homocisteína en metionina, que tiene lugar en todo el organismo, requiere la cooperación entre el folato, la vitamina B12 y la vitamina B6. Bajo la influencia de la vitamina B6, la homocisteína también puede descomponerse en cisteína; la cisteína es un componente estructural de las proteínas y un precursor del antioxidante glutatión. El aumento de los niveles de homocisteína se asocia con un mayor riesgo de diversas condiciones patológicas, como se explica en un análisis [4]. Por ejemplo, los niveles elevados de homocisteína en sangre se asocian a complicaciones del embarazo, enfermedades cardiovasculares, obesidad y enfermedades renales, así como al autismo y al TDAH. En mayores, también se asocia con trastornos neurodegenerativos, depresión y osteoporosis.

El folato puede además prevenir o revertir la disfunción endotelial [5]. La disfunción endotelial es un importante factor de riesgo de enfermedades cardiovasculares. El folato aumenta la biodisponibilidad del óxido nítrico (NO) al activar la enzima NO sintasa endotelial y atrapar directamente los radicales superóxido. El NO provoca una vasodilatación y una mejora de la función endotelial.

El folato también proporciona grupos metilo para la síntesis de purinas y pirimidinas, los componentes estructurales del ADN y el ARN [2]. Contribuye de esta manera a la división celular normal y a los mecanismos de reparación. Por lo tanto, las deficiencias se revelan a menudo en los tejidos donde se produce una rápida división celular, como en las células de la médula ósea. El folato también interviene en la síntesis de la hemoglobina, la proteína que contiene hierro y en la que los glóbulos rojos transportan el oxígeno. Por lo tanto, una deficiencia de folato puede provocar trastornos sanguíneos, de los cuales es un ejemplo la anemia megaloblástica.

El folato también es necesario para el metabolismo de aminoácidos como la metionina, además de la serina, la glicina y la histidina, todos ellos importantes componentes estructurales para el organismo [6].


Producción y fuentes

El folato y el ácido fólico son formas de una vitamina hidrosoluble de la familia de las vitaminas del grupo B, que también se denominan vitamina B11 o, en algunos países, vitamina B9. El folato es la forma que se encuentra naturalmente en los alimentos y la forma que está activa en el cuerpo. El ácido fólico no se produce de forma natural, sino que se sintetiza. Es la forma más oxidada y, por lo tanto, estable, que se utiliza en los alimentos enriquecidos y en los suplementos. El propio cuerpo humano no es capaz de producir folato o ácido fólico, por lo que dependemos completamente de la ingesta, o sea, de fuentes externas.

Folatos en los alimentos

Una rica fuente dietética de folatos son las verduras de hoja verde, entre ellas, las espinacas. La palabra latina folium significa «hoja»: de ahí la palabra folato. Los folatos también se hallan en los aguacates, las coles de Bruselas, las legumbres, las frutas (especialmente los cítricos), los productos integrales, los extractos de levadura, la carne (hígado) y, en menor medida, en la leche y los productos lácteos [1]. Los folatos naturales de los alimentos son inestables y también sensibles a la luz, el oxígeno y la temperatura. Un porcentaje importante (alrededor del 30 %) se pierde durante el almacenamiento y la preparación de los alimentos [1]. Se estima que la biodisponibilidad del folato dietético es el 50 % de la del ácido fólico [7]. Se trata más bien de una estimación aproximada, ya que los estudios de biodisponibilidad muestran un rango que va del 30 % al 98 %, dependiendo del método de medición utilizado. La menor biodisponibilidad puede deberse a la forma de poliglutamato en la que se encuentran naturalmente los folatos [8].

Fortificación con ácido fólico

En más de 80 países se enriquecen alimentos con ácido fólico. Por ejemplo, en EE.UU. se enriquecen (fortifican) productos a base de cereales y harina de maíz para que suplan las necesidades de ácido fólico [9]. El ácido fólico por sí mismo no tiene actividad biológica, a menos que se convierta en las formas más activas dihidrofolato (DHF) y tetrahidrofolato (THF). El ácido fólico se absorbe bien y tiene una biodisponibilidad de alrededor del 85 % [10]. Sin embargo, se asocia con cantidades de ácido fólico no metabolizado en suero (UMFA en sus siglas inglesas) que permanecen en la circulación y pueden ser potencialmente perjudiciales [11].

Competencia

El folato no metabolizado obtenido a través de la ingesta de alimentos fortificados o suplementos puede dar lugar a una menor absorción de 5-MTHF biológicamente activo en las células endoteliales. Un modelo de ratón demostró que las dosis elevadas de ácido fólico contribuían a una disminución de la actividad de la enzima 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) que normalmente contribuye a la formación de 5-MTHF biológicamente activo, por lo que se observó una llamada pseudodeficiencia de MTHFR [12]. También se produjeron daños en los hepatocitos y alteraciones en el metabolismo de los lípidos. En un estudio in vitro, se expusieron células endoteliales derivadas de cordones umbilicales humanos a diferentes dosificaciones de ácido fólico y 5-MTHF [13]. La exposición aguda al ácido fólico disminuyó significativamente la absorción de 5-MTHF en las células endoteliales en un 57 %. La suplementación con la forma activa (5-MTHF) puede evitar esta reducción. En la práctica, se ha descrito el síndrome de la pseudo-MTHFR así [14]: en una mujer, un mal metabolismo del folato condujo, tras recibir dosificaciones elevadas de ácido fólico, a una acumulación de folato no metabolizado, a una reducción de la absorción del folato natural (5-MTHF) y a un aumento de la homocisteína. Los valores de homocisteína se redujeron tras la suplementación con 5-MTHF.

Síntesis en el intestino

Las vitaminas B producidas por nuestra flora intestinal sirven sobre todo para reforzar la propia flora intestinal, pero tanto el folato como la vitamina B6 también encuentran su camino en el organismo [15]. Los folatos pueden producirlos varias bacterias del tracto intestinal, incluidas las especies Bacteroides y las Bifidobacterias. Las cantidades que se pueden fabricar en el intestino son similares a la ingesta normal a través de la dieta, aunque no se sabe en qué medida esto contribuye a satisfacer las necesidades totales [16].


Metabolismo

Las uniones del folato constan de 3 partes: un anillo de pteridina, unido al ácido paraaminobenzoico (PABA) y un grupo residual formado por mono o poliglutamatos. En los alimentos, el folato se presenta principalmente en forma de poliglutamato (una cola con varios grupos de glutamato), que debe ser descompuesto por enzimas (conjugasas de folato) en monoglutamato para que pueda absorberse. La "cola" de poliglutamato del folato es posiblemente una de las razones por las que el folato tiene una menor biodisponibilidad que el ácido fólico [8].

La absorción del monoglutamato por parte de las células de la mucosa intestinal tiene lugar mediante mecanismos de transporte tanto activos como pasivos[1]. Por absorción activa se entiende la captación mediante el transportador reducido de folatos (TRF), el transportador de folatos acoplado a protones (TFAP) o el receptor de folatos (RF). El transporte de folatos es un proceso saturable que se realiza de forma óptima a un pH de entre 5,5 y 6. Esto también explica por qué los antiácidos influyen de forma negativa en la absorción del folato; reducen la acidez y, por tanto, aumentan el pH. A altas concentraciones de folato, también se produce una difusión pasiva. En las células de la mucosa, la forma de monoglutamato se reduce a tetrahidrofolato (THF) y se convierte en varias formas de metilo. Tras la metilación del THF, se forma el 5,10-metileno-THF. Gracias a la influencia de la enzima MTHFR, se forma el 5-metil-tetrahidrofolato (5-MTHF). Desde el epitelio intestinal se libera 5-MTHF al torrente sanguíneo. El folato circula por la sangre principalmente en forma de 5-MTHF, generalmente unido a la proteína albúmina.

La enzima dihidrofolato reductasa (DHFR), durante su paso por las células de la mucosa del intestino, reduce el ácido fólico a DHF y posteriormente a THF. También acaba en el plasma, principalmente como 5-MTHF. No obstante, la capacidad de los intestinos para reducir el ácido fólico es limitada, por lo que cuando se administra por encima de un determinado nivel (>200 mcg/día) parte del ácido fólico puede entrar en la sangre sin cambios [2]. Desde que los alimentos empezaron a enriquecerse con ácido fólico y a usarse suplementos de ácido fólico se han detectado cantidades más significativas de ácido fólico no metabolizado en el torrente sanguíneo [17]. Cabe la posibilidad de que la enzima DHFR de la mucosa intestinal sea la causante de la limitada conversión del ácido fólico en 5-MTHF, ya que se trata de un proceso lento y saturable [18]. Un estudio descubrió que a los 15 minutos de la ingesta por vía oral, el 80 % del folato en la forma no metabolizada se produce en la vena porta hepática, mientras que casi todo el folato natural se convertía correctamente [19]. Es posible que el hígado tenga protagonismo en la biotransformación posterior del ácido fólico, aunque puede llegar a saturarse, lo que permite que el ácido fólico no metabolizado entre en la circulación.

El folato no metabolizado se vincula con una reducción de las células asesinas naturales (NK), las cuales reducen la capacidad del sistema inmunitario para destruir las células malignas, entre otras cosas [20]. Además, se relaciona con la anemia y el deterioro cognitivo en los ancianos [21]. El ácido fólico no metabolizado se puede producir tras la ingesta de ácido fólico, no cuando se toma la forma biológicamente activa 5-MTHF.

La excreción de los folatos se realiza principalmente a través de la orina.


Necesidades

Necesidades

La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA, por sus siglas en inglés) establece la necesidad media (requisito promedio) en 250 mcg DFE/día [22]. La necesidad alimentaria se mide mediante DFEs. Esto tiene en cuenta la diferencia de biodisponibilidad entre los folatos naturales de los alimentos y el ácido fólico de los alimentos enriquecidos o suplementos. Las conversiones son las siguientes:

1 mcg de folato dietético = 1 mcg de equivalente de folato (DFE)

1 mcg de ácido fólico procedente de alimentos enriquecidos = 1,7 mcg de DFE

1 mcg de ácido fólico de los suplementos = 2 mcg de DFE

La ingesta total de equivalentes de folato se obtiene combinando los equivalentes de folato anteriormente nombrados. El estilo de vida occidental hace que consumamos menos folatos. Por lo general, podemos decir que la cantidad de minerales, vitaminas, fitonutrientes y proteínas en nuestra dieta ha disminuido [23] y ha dado paso, sobre todo, a más azúcares y carbohidratos refinados. Comer menos y menos variedad de verduras frescas (especialmente las de hoja verde) y frutas [24] y procesar y preparar los alimentos [1] también aumenta el riesgo de presentar deficiencias de folato [25]. Por esta razón, se recomienda en la actualidad comer dos piezas de fruta y 200 gramos de verduras al día.

Factores propios de la vida occidental, como las toxinas ambientales [26], y otros vinculados a hábitos, como el tabaquismo [27], el consumo de alcohol [28] y el estrés [29], ejercen una presión adicional sobre los niveles de folato. Tanto el folato como las demás vitaminas del grupo B son constantemente llamados a poner en marcha los mecanismos de reparación celular.

Asimismo, existe una mayor necesidad de folato en situaciones específicas. Las mujeres embarazadas y los niños de pequeños a mayorcitos en periodo de crecimiento necesitan más folato [7]. La EFSA recomienda como adecuada una ingesta de 600 mcg DFE/día para las mujeres embarazadas y una necesidad media de 380 mcg DFE/día para las mujeres en periodo de lactancia [22].

Los factores de riesgo son la edad avanzada, los problemas de malabsorción, las enfermedades subyacentes, ciertos medicamentos y los polimorfismos en los genes que codifican las enzimas que intervienen en el metabolismo del folato.

Polimorfismos

Los folatos obtenidos de los alimentos y el ácido fólico no son biológicamente activos y deben ser convertidos por el organismo en formas activas. La variación genética en las enzimas que intervienen en esta conversión influye en la cantidad de folato activo en el organismo [30]. La enzima 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) desempeña un papel importante en este sentido. Un defecto común en el gen MTHFR, que consiste en que la citosina ha sido sustituida por timina en el nucleótido 677 (polimorfismo C677T), da lugar a una reducción de la función y la estabilidad de esta enzima, lo que conduce a una formación menos activa de folato [31]. Existen diferentes variantes genéticas con grandes diferencias en el ámbito regional [32]. El polimorfismo C677T se ha relacionado con niveles elevados de homocisteína y con varios trastornos, principalmente defectos del tubo neural y enfermedades cardiovasculares [33].

También existen variantes en el gen que codifica la DHF reductasa (DHFR). La disminución de la actividad de la DHFR conduce a una alteración del metabolismo del folato que da lugar a niveles insuficientes de glóbulos rojos y a una deficiencia de folato en el cerebro [34].

Dichas variantes genéticas se dan con frecuencia y requieren un aporte extra de folatos.

Déficit

El folato no se almacena en el cuerpo. El déficit puede producirse con relativa rapidez, especialmente en los grupos de alto riesgo y cuando el suministro es mínimo. La deficiencia de folato es más común en combinación con otras deficiencias de vitamina B, como la vitamina B6 y la vitamina B12 [2].

Dado que los folatos desempeñan su principal función fisiológica en la síntesis del ADN y el metabolismo de los aminoácidos, las deficiencias suelen revelarse primero en los tejidos donde se produce una rápida división celular, como en las células sanguíneas, las células epiteliales del tracto gastrointestinal y durante el crecimiento rápido, como el feto en el útero. Los síntomas de deficiencia pueden ser anemia y cambios morfológicos en la médula ósea y en los glóbulos blancos y dolores de cabeza relacionados, fatiga, pérdida de peso, náuseas, insomnio, además de inflamación, trastornos del crecimiento y alteraciones en el intestino como la diarrea. La relación entre los niveles bajos de folato en la madre y el desarrollo de defectos del tubo neural en el feto es evidente [35].

Determinar el folato

Los indicadores de la cantidad de folato en el organismo son los niveles de folato en el suero/plasma, la concentración de folato en los glóbulos rojos (RBC) y la homocisteína total en plasma. Las concentraciones de folato en los glóbulos rojos sirven para determinar la cantidad de folato presente durante un período de tiempo más largo ya que el folato en los glóbulos rojos responde lentamente a la ingesta. Valores <340 nmol/l (150 mcg/l) se consideran clínicamente como déficit de folato, en ausencia de una deficiencia de vitamina B12 [36]. Los niveles bajos de folato en suero pueden indicar una deficiencia de folato, aunque a menudo no se puede diferenciar entre una baja ingesta o un estado crónico de deficiencia [1]. Los médicos utilizan un valor de folato sérico de <7 nmol/l (3 mcg/l) como orientación, ya que el riesgo de anemia megaloblástica aumenta drásticamente por debajo de este nivel [36].


Suplementación

Cuando el suministro de folato es insuficiente o en caso de una mayor necesidad, la suplementación con folato o ácido fólico puede proporcionar una solución temporal o duradera. La suplementación puede ser en forma de ácido fólico o folatos. El ácido fólico se reduce a THF después de ser ingerido. Posteriormente, tanto los folatos como el ácido fólico deben ser convertidos por la MTHFR en 5-MTHF, la forma biológicamente más activa. Este proceso es lento e ineficiente y es más difícil cuando también hay una capacidad reducida de MTHFR. Los estudios han demostrado que la suplementación con 5-MTHF puede eludir cualquier problema de conversión y es más eficaz que el ácido fólico a la hora de elevar los niveles plasmáticos de 5-MTHF [37].

La suplementación con 5-MTHF también tiene las siguientes ventajas sobre la suplementación con ácido fólico[1]:

-El 5-MTHF se absorbe bien, incluso con los cambios de pH en el tracto gastrointestinal que pueden producirse, por ejemplo, con la gastritis atrófica y los cambios en la producción de bilis.

-La biodisponibilidad del 5-MTHF no se ve afectada por defectos metabólicos, como las mutaciones en los genes DHFR o MTHFR.

-El 5-MTHF reduce la posibilidad de enmascarar una deficiencia de vitamina B12

-El 5-MTHF reduce la probabilidad de interacción con los medicamentos que inhiben la DHFR,

-El 5-MTHF, además, evita los posibles efectos adversos que pueden producirse después de que el ácido fólico no metabolizado entre en la circulación sanguínea.

-El 5-MTHF es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, al contrario que el ácido fólico

Cuando el 5-MTHF se une a la sal de glucosamina, es capaz de mantener estable la forma biológicamente activa; su absorción es además óptima. Este 5-MTHF atraviesa la barrera hematoencefálica, a diferencia del ácido fólico (ácido pteroilmonoglutámico). El 5-MTHF unido a la sal de glucosamina tiene una mayor solubilidad en agua, estabilidad y biodisponibilidad que el 5-MTHF unido a la sal de calcio.

Dado que el metabolismo del folato/ácido fólico y la vitamina B12 suelen ir de la mano, es conveniente tomar también suficiente vitamina B12 cuando se complementa con folato/ácido fólico.


Indicaciones

Los suplementos de folato pueden utilizarse para prevenir o tratar la deficiencia de folato y los síntomas relacionados con ella. A continuación se explican con más detalle las aplicaciones específicas (grupos de riesgo e indicaciones concretas) de los suplementos de folato, además de su base científica.

Embarazo y lactancia

Durante el embarazo, la necesidad de folato aumenta debido a que interviene en los procesos de división celular. Una ingesta y unos valores de folato insuficientes durante el embarazo se asocian a un mayor riesgo de tener un hijo con un defecto del tubo neural (DTN) [35], además de tener neonatos con bajo peso y a nacimientos prematuros [38][39].

Los polimorfismos maternos de la MTHFR C677T se asocian a las DTN, aunque no en todos los estudios [40]. Un reciente metaanálisis trazó los efectos del polimorfismo MTHFR C677T en el feto y encontró una asociación significativa entre la presencia de polimorfismos MTHFR C677T y un mayor riesgo de DTN, particularmente en poblaciones de raza blanca y asiática [40].

Se ha encontrado una asociación significativa entre el polimorfismo MTHFR C677T materno y la aparición del síndrome de Down en el feto [41].

El proceso de cierre del tubo neural tiene lugar poco después de la concepción. Por este motivo, se aconseja a las mujeres que empiecen a tomar suplementos de ácido fólico incluso antes de querer quedarse embarazadas. Las investigaciones demuestran que el riesgo de DTN puede reducirse en un 70 % si se toman suplementos de ácido fólico antes de la concepción y se continúa tomándolos durante las primeras 12 semanas de embarazo [35]. También hay pruebas de que unos buenos niveles de folato tienen un efecto positivo sobre la presión arterial materna durante el embarazo y reducen el riesgo de preeclampsia [42].

Las concentraciones óptimas de folato en la leche materna se mantienen a expensas de las concentraciones de folato presentes en la madre [43]. Por ello, se aconseja a las mujeres en periodo de lactancia que tomen diariamente un suplemento de ácido fólico/folato. El 5-MTHF parece ser tan eficaz como el ácido fólico, si no más, a la hora de mantener unos buenos niveles de folato de glóbulos rojos[43].

Subfertilidad

Los valores de folato y homocisteína son factores críticos en la reproducción humana. Un metabolismo del folato y alterado los polimorfismos de la MTHFR se asocian a problemas de fertilidad tanto en mujeres [44] como en hombres [45].

Mediante una serie de estudios monográficos en parejas con problemas de fertilidad desde hace 4 años, se investigó el efecto de la suplementación con folatos[46]. La mayoría de las mujeres ya habían probado el ácido fólico en dosis altas (5 mg/día). Al menos uno de los miembros de la pareja mostraba una mutación de la MTHFR: estas personas fueron tratadas con 800 mcg de 5-MTHF al día durante 4 meses, en combinación con vitamina del complejo B y zinc. De las 33 parejas, se comprobó que al final del periodo de tratamiento se habían producido 13 embarazos espontáneos. Otros 13 embarazos se produjeron después de tratamientos de reproducción artificial. El 5-MTHF parece esquivar los polimorfismos de la MTHFR y ser un tratamiento eficaz para los problemas de fertilidad.

Vida activa y deporte

Exigir mucho al cuerpo físicamente supone también un esfuerzo extra por parte del mecanismo de regeneración celular, de los procesos de reparación y que se recurra a la reserva de aminoácidos. Por esa razón, el folato es indispensable después de la actividad física. Un estudio indica que los deportistas no suelen seguir dietas equilibradas que contengan suficientes vitaminas y minerales [47]. La suplementación con 5-MTHF puede ayudar, especialmente en atletas con polimorfismos de MTHFR [53] .

Personas mayores

Con la edad se reduce la capacidad de absorción y conversión del folato y también de otras vitaminas del grupo B [25]. Las deficiencias de folato, así como las de vitamina B12, conducen a niveles elevados de homocisteína que, en las personas mayores, se asocian a enfermedades degenerativas, cardiovasculares y a la osteoporosis [48].

En los ancianos, los niveles elevados de homocisteína también se asocian con mayor frecuencia al empeoramiento del deterioro de la función cognitiva [48]. En un estudio aleatorizado y controlado con placebo en personas de edad avanzada (50-70 años), se observó una mejora significativa del rendimiento cognitivo, incluida la memoria y el procesamiento de la información, en los pacientes que recibieron suplementos diarios de ácido fólico (800 mcg) durante 3 años, en comparación con los pacientes que recibieron placebo [49].

Malabsorción

A menudo se da una mala absorción en el tracto gastrointestinal que puede provocar una disminución en el grado de absorción de nutrientes y vitaminas. Se ha detectado una absorción alterada de vitaminas del grupo B en individuos con enfermedad celíaca [50] y enfermedad inflamatoria intestinal crónica [51].

Un metaanálisis mostró que las bajas concentraciones de folato en suero se asociaban a enfermedades inflamatorias del intestino, como la colitis ulcerosa [52].

El alcoholismo es causa habitual de deficiencia de folato: el alcohol aumenta la excreción de folato por vía urinaria [28] e inhibe su reabsorción renal [53].

La malabsorción hereditaria de folato está causada por mutaciones en el gen del transportador de folato acoplado a protones (PCFT) SLC46A1 y del receptor de folato-a (FRa) [54]. Las mutaciones en el gen PCFT-SLC46A1 provocan una deficiencia reducida de folato sistémico y cerebral; las mutaciones en el gen FRa conducen a una deficiencia de folato sólo en el cerebro.

Anemia megaloblástica

El folato es esencial para el metabolismo celular saludable, debido a su papel en la síntesis de purina y pirimidina y la conversión de aminoácidos[6]. La deficiencia de folatos altera el metabolismo celular, los procesos de reparación y la producción de hemo y aumenta el riesgo de apoptosis. En la médula ósea, esto puede provocar la aparición de precursores anormales de glóbulos rojos, también conocidos como megaloblastos. Los megaloblastos no maduran adecuadamente hasta convertirse en glóbulos rojos y son pobres en hemoglobina, lo que provoca anemia (anemia megaloblástica) [55]. Además del folato, tener unos niveles adecuados de vitamina B12 son esenciales para la correcta producción de sangre. Una deficiencia de cualquiera de estas sustancias tendrá efectos adversos sobre la médula ósea, donde tiene lugar la rápida división celular. La anemia megaloblástica puede ir acompañada de síntomas como malestar general, fatiga, dificultad de concentración, dolores de cabeza y palpitaciones. Las dosificaciones de 1-5 mg de ácido fólico se utilizan en la deficiencia de folato para prevenir la anemia megaloblástica [36].

Hiperhomocisteinemia

Los niveles fisiológicos de homocisteína en una población sana se determinan principalmente examinando la ingesta a través de la alimentación del aminoácido metionina, de folatos/ácido fólico, vitamina B12 y también vitamina B6 [56]. Una deficiencia de folato tiene como consecuencia el aumento del nivel de homocisteína. La hiperhomocisteinemia se define como un valor en sangre superior a 15 mmol/l. La hiperhomocisteinemia puede provocar daños en los tejidos al inducir un estrés oxidativo local, por el que se crea un exceso de especies de oxígeno reactivo (EOR). La homocisteína también interviene en la disminución del metabolismo del óxido nítrico (NO) en el endotelio, lo que, junto con la inflamación local inducida por las EOR, puede causar una disfunción endotelial. Por el contrario, el ácido fólico y el 5-MTHF, como reguladores de la homocisteína, parecen mejorar la biodisponibilidad del NO mediante la estimulación de la enzima NO sintasa endotelial (eNOS) y el aumento de la producción de NO[5]. La homocisteína también estimula la proliferación de las células musculares lisas, que en el endotelio y en los glomérulos puede desembocar en procesos escleróticos (en las arterias: aterosclerosis). La hiperhomocisteinemia desempeña un papel importante en la patogénesis de varias enfermedades, como la aterosclerosis, los accidentes cerebrovasculares y los trastornos neurodegenerativos [56].

Los suplementos de folato por sí mismos pueden reducir los niveles de homocisteína [57] [58] e influir en las consecuencias adversas de la homocisteína elevada. La suplementación con 5-MTHF (1 mg/día) parece ser más eficaz en este caso que el ácido fólico (1 mg/día), como se comprobó, tras un período de tratamiento de 8 semanas, en un estudio de pacientes con trasplante de hígado con hiperhomocisteinemia [59]. En un estudio de pacientes con hiperhomocisteinemia de leve a moderada, un régimen de tratamiento cíclico (1 semana de tratamiento seguida de 2 semanas sin tratamiento) con 15 mg/día de 5-MTHF resultó eficaz a la hora de reducir los niveles de homocisteína [60].

Disfunción endotelial

La suplementación con folato, por cierto, también puede mejorar la función endotelial sin afectar a los niveles de homocisteína, lo que puede deberse a las propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y antiapoptóticas que también posee el folato [61][62]. Un estudio en el que los vasos sanguíneos de individuos sometidos a una cirugía de bypass debido a una patología aterosclerótica fueron tratados ex vivo e in vivo (5-MTHF 0,13 mg/kg de peso corporal) con 5-MTHF mostró que el 5-MTHF mejoraba las respuestas vasomotoras dependientes del endotelio mediadas por el NO y reducía el superóxido vascular (principal radical libre EOR) [63]. Esto indica la importancia de un buen funcionamiento del folato y vascular, así como de un metabolismo adecuado de la homocisteína.

Afecciones cardiovasculares

Unos niveles elevados de homocisteína afectan a la funcionalidad de la pared de los vasos sanguíneos, por lo que pueden considerarse un factor de riesgo independiente para la aparición de enfermedades cardiovasculares. Un metaanálisis realizado a partir de 10 ensayos clínicos aleatorizados con el cambio en el grosor de la íntima-media carotídea (GIMc) como criterio de valoración mostró que la suplementación con ácido fólico redujo significativamente la progresión del GIMc, especialmente en pacientes con enfermedad renal crónica y enfermedad cardiovascular [64].

Otro meta-análisis mostró un 10 % menos de riesgo de accidente cerebrovascular y un 4 % menos de riesgo de enfermedad cardiovascular como resultado de la suplementación con ácido fólico [57]. En un ensayo aleatorio en el que se estudió a más de 20.000 pacientes con hipertensión, se comparó la combinación de enalapril (reductor de la presión arterial) y ácido fólico (0,8 mg diarios) con el enalapril solo en lo que respecta a la aparición de accidentes cerebrovasculares [65]. Tras seguir a los participantes durante 4,5 años se comprobó que la combinación con ácido fólico reducía significativamente el riesgo de un primer accidente cerebrovascular. La mayoría de los estudios confirman la acción del folato en la normalización de los niveles de homocisteína y su efecto beneficioso sobre el riesgo de accidente cerebrovascular [66], aunque aún no puedan demostrar sus beneficios en cuando a mortalidad y otros aspectos de la salud cardiovascular [67] .

Diabetes mellitus tipo 2

Por otro lado y específicamente en pacientes diabéticos, los niveles elevados de homocisteína se asocian a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y muerte prematura [68].

Un meta-análisis reciente halló que la suplementación con ácido fólico solo o en combinación con otras vitaminas del grupo B podría ser beneficiosa para la homeostasis de la glucosa y la reducción de la resistencia a la insulina [69]. Sin embargo, aún no está claro si los suplementos de ácido fólico pueden influir en la progresión de la diabetes.

En un estudio aleatorio controlado con placebo en 60 sujetos sanos con un IMC de 25-29 kg/m2 se comprobó que la administración de suplementos de ácido fólico a corto plazo (2,5 mg diarios durante 3 meses), frente al placebo, se asociaba con una disminución de la homocisteína, una mejora de la sensibilidad a la insulina y una reducción de los parámetros inflamatorios [62].

Enfermedades renales crónicas

La mayoría de los pacientes con enfermedad renal crónica o insuficiencia renal terminal presentan hiperhomocisteinemia [67], en la que los niveles elevados de homocisteína suelen ser también más difíciles de reducir que en las personas con una función renal normal. En un estudio doble ciego controlado con placebo (estudio HOST) de más de 2.000 pacientes con enfermedad renal crónica avanzada o insuficiencia renal terminal y niveles elevados de homocisteína, la terapia combinada con ácido fólico (40 mg), vitamina B12 (2 mg) y B6 (100 mg) diarios dio lugar a una reducción significativa de los niveles de homocisteína tras una mediana de seguimiento de 3,2 años en comparación con el placebo [70]. Sin embargo, no parece tener efecto en la reducción de la mortalidad por diversas causas.

Artritis reumatoide y gota

También se observaron niveles elevados de homocisteína en pacientes con artritis reumatoide y gota [71]. Los suplementos de ácido fólico pueden influir en los niveles de homocisteína y, por tanto, en la evolución de estas enfermedades. Es necesario seguir investigando al respecto.

Degeneración macular

También se ha comprobado que los pacientes con degeneración macular asociada a la edad tienen niveles elevados de homocisteína asociados al metabolismo del folato [72]. En un estudio aleatorizado y controlado con placebo de más de 5.000 mujeres con enfermedades cardiovasculares subyacentes o que presentaban factores de riesgo cardiovascular, tras más de 7 años de seguimiento se observó una incidencia significativamente menor de degeneración macular en el grupo de mujeres que recibieron ácido fólico (2,5 mg/día) en combinación con vitamina B6 (50 mg/día) y vitamina B12 (1 mg/día) en comparación con el grupo placebo [73]. En un estudio observacional, la ingesta elevada de folato se asoció con un menor riesgo de progresión de la enfermedad [74].

Osteoporosis

Las deficiencias de folato conducen a niveles elevados de homocisteína que se han asociado con la osteoporosis [48] en personas mayores. La homocisteína puede estimular directamente la formación y la actividad de los osteoclastos, que pueden causar descomposición y cambios en la matriz ósea [75].

Un estudio reciente de 252 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis y controles sanos examinó la relación entre varios parámetros, entre ellos: la homocisteína sérica, los marcadores de inflamación (como la proteína C reactiva o PCR), los marcadores de recambio óseo (como la fosfatasa alcalina ósea, la osteocalcina), el estado vitamínico (folato, vitamina B12, vitamina D) y el polimorfismo MTHFR-C677T [76]. Los análisis mostraron que la homocisteína, los marcadores inflamatorios, los marcadores de resorción ósea y la prevalencia del polimorfismo C677T eran mayores en las mujeres con densidad mineral ósea reducida en comparación con las mujeres con densidad mineral ósea normal, mientras que el folato, la vitamina D, la vitamina B12 y los marcadores de regeneración ósea eran más bajos en las mujeres con densidad mineral ósea reducida. Esto sugiere una relación significativa entre la homocisteína, la inflamación y la densidad mineral ósea en la osteoporosis posmenopáusica.

Aumento de la presión arterial

Un metaanálisis demostró que la suplementación diaria con 5-10 mg de ácido fólico durante al menos 6 semanas redujo la presión arterial sistólica en 2,03 mmHg y, además, mejoró el flujo sanguíneo en un 1,61 % en individuos con hipertensión [77].

Trastornos neurodegenerativos

El folato, al igual que la vitamina B12, desempeña un papel importante en el buen funcionamiento del cerebro. La deficiencia de folato está asociada a la demencia (incluida la enfermedad de Alzheimer), la esquizofrenia y la depresión [29].

Las investigaciones han demostrado que las personas con trastornos neuropsiquiátricos son más propensas a presentar cambios genéticos en el gen MTHFR, entre otros, lo que facilita la aparición de la enfermedad de Alzheimer [78] Hasta cierto punto, esto puede compensarse con una ingesta adecuada de las correspondientes vitaminas B. La suplementación con folato (800 mcg diarios), vitamina B6 (20 mg) y vitamina B12 (500 mcg) ralentizó la contracción del volumen cerebral (atrofia) en ancianos con mayor riesgo de demencia (deterioro cognitivo leve) [79].

Depresión

Los bajos niveles de folato están asociados a la depresión, principalmente en las mujeres [80]. El folato es importante para la formación de neurotransmisores, como la serotonina, la dopamina y la norepinefrina. Un estudio de 127 adultos con trastorno depresivo mayor (TDM) y 101 controles emparejados encontró una asociación entre el polimorfismo MTHFR C677T, los cambios morfológicos en el cerebro y el TDM [81]. En mujeres jóvenes japonesas, se comprobó que la depresión era menos frecuente cuando se obtenían al menos 240 mcg/día de la dieta [82]. Los efectos de la suplementación con 5-MTHF (50 mg) durante 6 semanas en 31 pacientes con depresión leve a moderada se compararon con la amitriptilina (150 mg) en un estudio aleatorio. Se observó una respuesta clínica en el 42 % de los pacientes tratados con 5-MTHF y en el 35 % de los tratados con amitriptilina. El tratamiento con 5-MTHF se asoció con un aumento de los niveles de folato de glóbulos rojos [83].

Los folatos también pueden mejorar los efectos de los antidepresivos [84]. Un estudio aleatorizado demostró que el tratamiento adicional con folato (en forma de L-metilfolato) a una dosis de 15 mg/día puede ser una estrategia de tratamiento eficaz para los pacientes deprimidos que sólo responden parcialmente o no responden a los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) [85].


Contraindicaciones

Las dosis elevadas pueden provocar convulsiones en personas con epilepsia [10].


Dosificación

La necesidad media de la 5-MTHF-glucosamina es la misma que la del ácido fólico. Para adultos es de 250 mcg DFE/día. La EFSA recomienda como adecuada una ingesta de 600 mcg DFE/día para las mujeres embarazadas y una necesidad media de 380 mcg DFE/día para las mujeres en periodo de lactancia.

Generalmente, la deficiencia de folato que hace más propenso a padecer anemia megaloblástica se trata con 1-5 mg de folato [36]. Esta dosis supera la necesidad media de 250 mcg y, por tanto, proporciona una suplementación adecuada incluso en casos de mala absorción.

Según la evidencia basada en la práctica, recomendamos dosis terapéuticas de entre 1 y 5 mg de ácido fólico al día. Es preferible aplicar el ácido fólico en una dosis inferior al límite superior aceptable de 1 mg.

La suplementación en forma de 5-MTHF es preferible y probablemente más segura en dosis altas, porque no se acumula en el organismo. Dado que el ácido fólico actúa de forma sinérgica con otras vitaminas B, se recomienda utilizar el ácido fólico junto con vitamina B12 y, en su caso, vitamina B6, o quizás en un complejo unido a todas las demás vitaminas B.

De acuerdo con la directiva europea y la situación local, cada país elabora sus propias normas alimentarias. Consulte el sitio web de la autoridad local competente en materia de productos alimenticios para conocer las normas aplicables en su país.


Seguridad

No se conocen efectos adversos de una ingesta excesiva de folato en la dieta. Existe, no obstante, cierta precaución en cuanto a la ingesta elevada de folato (a partir de suplementos y alimentos enriquecidos).

La ingesta elevada de folato puede dar lugar a folato libre circulante no metabolizado, lo que ocurre sobre todo al ingerir más de 200 mcg/día de ácido fólico [19]. Esta situación se asocia a efectos adversos [21]. Para las personas con una mutación en el gen MTHFR, el ácido fólico puede ser peligroso porque no se puede descomponer y además puede interferir con la absorción del folato [14].

Un consumo elevado de ácido fólico puede enmascarar una deficiencia de vitamina B12 [1]. Esto puede desembocar en un diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 tardío o que no llegue a hacerse, cuya consecuencia sean trastornos neurológicos que empeoren hasta un estadio tal que ya no sean reversibles. Especialmente en personas mayores con un bajo nivel de vitamina B12, esto puede acelerar el deterioro cognitivo. Cuando se utilizan dosis elevadas de ácido fólico, se recomienda llevar un seguimiento periódico de los niveles de vitamina B12.

En un amplio y reciente metaanálisis se observó que el ácido fólico/folato contribuye a reducir el riesgo de mortalidad por todas las causas y una amplia gama de efectos crónicos. Por otro lado, se ha relacionado con un mayor riesgo de cáncer de próstata (estimulación del crecimiento celular) y no ha demostrado ser beneficioso en casos de asma y alergias [86] [87]. Es necesario seguir investigando en este sentido.

La suplementación en forma de folato activo (5-MTHF) no presenta estos efectos adversos, por lo que la EFSA ha establecido para adultos un límite máximo aceptable de 1000 mcg/día para los suplementos de ácido fólico [22]. Para niños el límite máximo varía, según el peso, entre 200 mcg/día (1-3 años) y 800 mcg/día (15-17 años). No se han documentado efectos adversos en dosis de ácido fólico de hasta 5 mg al día: EFSA ha fijado en este valor el nivel más bajo de efectos adversos observados.

La suplementación con 5-MTHF en una dosis superior a 1000 mcg/día es segura, aunque para el 5-MTHF también se aplica un límite superior de 1000 mcg/día.


Efectos secundarios

No se conocen efectos secundarios del folato activo.


Interacciones

El folato/ácido fólico puede interactuar con otras sustancias y medicamentos. Los siguientes fármacos son conocidos por afectar a los valores de folato/ácido fólico [10]:

-La fenitoína y otros fármacos antiepilépticos (incluida la carbamazepina y también los barbitúricos como la primidona y el fenobarbital) reducen los niveles de folato en suero.

-El metotrexato, la aminopterina, la pirimetamina y el trimetoprim inhiben la DHFR y ralentizan la conversión del folato en su forma activa 5-MTHF. De hecho, son antagonistas del folato que se usan para inhibir la síntesis del folato y, por tanto, la proliferación de las células que se dividen rápidamente (importante en la inflamación) [68]. Cuando se utilizan estos fármacos, no tiene sentido suplementar con ácido fólico, es mejor optar por el 5-MTHF.

-Otros medicamentos, incluidos los anticonceptivos, los diuréticos (incluido el triamtereno), los antibióticos (entre ellos: la cicloserina, la nitrofurantoína y el cloranfenicol), los AINE, el ácido aminosalicílico, los fármacos reductores del colesterol como la colestiramina y el colestipol, los antagonistas de los receptores H2, como la cimetidina y la ranitidina, la colchicina, la metformina, la sulfasalazina, las enzimas pancreáticas, la pentamidina y los corticosteroides pueden afectar negativamente a los valores de folato. Puede ser conveniente ingerir ácido fólico extra.

-El alcohol interfiere en la reabsorción del ácido fólico desde los intestinos y baja los niveles de folato en sangre.

-Los inhibidores de la bomba de protones, o antiácidos como el omeprazol y el pantoprazol, y los antiácidos cambian el pH del estómago, por lo que, afectan negativamente a la absorción del folato

-El té verde puede bajar la absorción de ácido fólico. La catequina epigalocatequina galato (EGCG) del té verde es capaz de inhibir la enzima DHFR in vitro. En teoría, esto puede conducir a una menor conversión de folato en folato activo y, por tanto, a una deficiencia funcional.

El folato/ácido fólico también puede causar los siguientes efectos y posiblemente influir en los efectos primarios (y también en los secundarios) de los medicamentos [10]:

-La administración de suplementos de ácido fólico puede hacer que disminuyan la concentración de sangre circulante y la eficacia de los fármacos antiepilépticos, como la fenitoína, la primidona y la carbamazepina. Dado que puede provocar un aumento de las convulsiones, es importante supervisar los niveles del fármaco.

-El efecto de los antagonistas del ácido fólico, como el metotrexato, la trimetoprima y la pirimetamina, se reduce o se elimina si se administra junto al ácido fólico. En casos de reuma y de psoriasis, el ácido fólico reduce los efectos secundarios/la toxicidad causada por el metotrexato sin que, al parecer, disminuya su eficacia.

-Los folatos pueden mejorar los efectos de los antidepresivos

-Es posible que una ingesta elevada de folato reduzca la absorción de zinc, aunque la información no es clara al respecto.

-El ácido fólico puede aumentar la toxicidad del 5-fluorouracilo y de la capecitabina. Se recomienda tener precaución con los suplementos de ácido fólico si se están administrando estos medicamentos contra el cáncer.

Cabe la posibilidad de que se produzcan otras interacciones. Consulte a un experto al respecto.


Sinergia

Las vitaminas del grupo B son sumamente interdependientes para funcionar correctamente [88][89]. La vitamina B12 desempeña un papel crucial en el metabolismo del folato y en la generación de su forma activa [1], aunque la vitamina B6, y la vitamina B2 (como cofactor para el funcionamiento de la enzima 5-MTHFR) también tienen importancia. La vitamina B2 y la vitamina B3 también son relevantes en la conversión de la vitamina B6 en su forma activa (piridoxal-5-fosfato), lo que demuestra la dependencia mutua de las vitaminas B. Dado que las vitaminas B actúan de forma sinérgica, se recomienda un suplemento combinado de folato, vitamina B6 y vitamina B12 o un complejo de vitaminas B que contenga todas las vitaminas B.

La vitamina C favorece la absorción del ácido fólico en el organismo, lo que puede ocurrir de las siguientes maneras: la vitamina C ayuda a la desconjugación de los poliglutamatos en monoglutamatos en el intestino; la vitamina C asiste en la conversión a 5-MTHF en las células de los tejidos; y la vitamina C protege el folato reducido frente a la oxidación [90].

El folato, junto con la vitamina B12, la vitamina B6 y la vitamina B2, son importantes en el metabolismo del folato y la homocisteína. Todos ellos favorecen la metilación adecuada y, por tanto, numerosas funciones fisiológicas del cuerpo [2]. El ácido fólico y la vitamina B12 colaboran en la síntesis de la hemoglobina. Su papel sinérgico también se ha demostrado en un modelo de rata en el que el folato junto con la vitamina B12 fue eficaz a la hora de reducir el daño causado por el estrés oxidativo [61].


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